重塑免疫抑制微环境！南京中医药大学合作发文：有前景的结直肠癌治疗新策略
重塑免疫抑制微环境！南京中医药大学合作发文：有前景的结直肠癌治疗新策略
结直肠癌（CRC）是一种常见的恶性肿瘤，其特点是能够营造出免疫抑制的微环境，从而阻碍免疫治疗的效果。近日，南京中医药大学、南京大学和安徽医科大学的研究团队在《Advanced Science》期刊上发表了一项重要研究成果，揭示了洛贝林这种草药生物碱在结直肠癌治疗中的潜在应用价值。
结直肠癌（CRC）是一种恶性上皮肿瘤，是全球第三大常见癌症类型，也是癌症相关死亡的第二大原因。随着更有效的治疗方法的出现，特别是免疫疗法，过去二十年患者的预后有了显著改善。癌症免疫疗法通过利用检查点抑制剂和过继细胞疗法来操控免疫系统识别和攻击癌细胞的能力，从而彻底改变了癌症治疗。然而，尽管诸如嵌合抗原受体 T 细胞疗法以及使用抗体靶向细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4、程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）及其配体 PD-L1 等免疫疗法在临床上取得了成功，但只有部分患者对这些治疗表现出完全响应，目前认为免疫抑制细胞或蛋白质是导致这种疗效有限的主要原因。作为肿瘤微环境（TM）中免疫抑制的主要原因，M2 样肿瘤相关巨噬细胞表达 PD1、PD-L1、B7-H4 和 TIM3，并分泌 TGF-β、VEGF-α 和 IL-10，这些物质抑制肿瘤免疫并促进肿瘤的发展和迁移。相比之下，M1 样肿瘤相关巨噬细胞分泌白细胞介素 -1β、肿瘤坏死因子 -α、CXCL19 以及其他细胞因子，从而增强抗肿瘤免疫。这种肿瘤相关巨噬细胞的可塑性已成为癌症治疗的一个潜在靶点。
单细胞 RNA 测序分析揭示洛贝林的抗肿瘤机制
研究人员在携带肿瘤的小鼠模型中利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析发现，来自草药洛贝拉的生物碱洛贝林可促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向 M1 样 TAMs 极化，同时抑制其向 M2 样 TAMs 极化。此外，洛贝林还能上调癌细胞中分泌型 Ly-6/UPAR 相关蛋白 1的 mRNA 表达。当将 Slurp1 缺陷型 MC38 细胞皮下注射到小鼠体内时，洛贝林对肿瘤负荷和 TAM 极化的抑制作用几乎完全消失，这表明洛贝林的抗肿瘤作用依赖于 Slurp1。此外，通过靶标响应性可及性分析，确定 MAPK14 是洛贝林的直接靶蛋白。从机制上讲，在结肠癌细胞中，洛贝林与 MAPK14 结合后可阻止 MAPK14 的核转位，从而降低磷酸化 p53 的水平。因此，p53 对 SLURP1 的负转录调控受到抑制，导致 SLURP1 的转录和分泌增强。
图1：单细胞 RNA 测序分析表明，洛贝林可延缓小鼠移植结直肠癌生长
洛贝林与抗 PD1 联合治疗展现协同效应
研究团队进一步探讨了洛贝林与抗 PD1 免疫治疗联合使用的疗效。结果显示，接受洛贝林与抗 PD1 联合治疗的小鼠比接受洛贝林或抗 PD1 单药治疗的小鼠表现出更好的抗肿瘤效果。此外，联合治疗显著上调了肿瘤中 SLURP1 的表达，并抑制了癌细胞的增殖。结果还表明，洛贝林在降低免疫抑制和增强 T 细胞免疫反应方面发挥着作用。另外，研究结果表明，在联合治疗组中，M1 巨噬细胞上调，M2 巨噬细胞下调。
综上所述，这项研究揭示了洛贝林通过调节巨噬细胞极化来抑制结肠癌的机制，涉及 MAPK14/p53/Slurp1 信号通路，并证明了洛贝林与 PD-1 阻断剂联合使用能够协同抑制肿瘤进展。这一发现为结直肠癌的治疗提供了新的思路和潜在的治疗策略。
原文链接：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202407900