利伐沙班 vs 达比加群酯，房颤患者如何选用？10 张表格一次理清
利伐沙班 vs 达比加群酯，房颤患者如何选用？10 张表格一次理清
房颤患者抗凝治疗是预防卒中和系统性栓塞的重要措施。利伐沙班和达比加群酯作为新型口服抗凝药（NOACs）的代表，因其使用方便、无需常规监测凝血功能等优点，在临床中得到广泛应用。本文将从作用机制、适应症、药动学特点、用法用量、出血风险等多个维度，全面对比分析这两种药物在房颤患者中的应用特点，为临床合理用药提供参考。
作用机制
利伐沙班和达比加群酯都是单靶点作用的抗凝药。
- 利伐沙班：一种 Xa 因子抑制剂，通过抑制凝血因子 Xa 的活性，进而减少凝血酶（凝血因子 IIa）的生成，发挥抗凝作用。
- 达比加群酯：达比加群酯是前体药物，在体内转化为达比加群，达比加群直接抑制凝血因子 IIa（凝血酶）活性中心发挥抗凝作用。
适应症
目前，尚无证据支持 NOAC 用于瓣膜性房颤（中、重度二尖瓣狭窄，机械瓣换瓣术后）的患者。该类患者推荐选用华法林抗凝。达比加群酯在一项评估机械瓣植入术后的 II 期临床试验中，由于血栓栓塞和出血事件过多，试验提前终止[1]。
药动学特点[2,3]
用法用量
对于 CHA2DS2-VA 评分 ≥ 2 分的、且无抗凝禁忌证的非瓣膜病房颤患者，都应该抗凝治疗。
- 服用方法
- 不恰当的服用方式不仅可能影响药效，还可能导致不良反应的发生。根据英国药品与保健品管理局 2019 年的发布，部分患者因空腹服用 15 mg 或 20 mg 的利伐沙班而发生了血栓栓塞事件。此外，有文献也报道了因服用达比加群酯方式不当而导致食管损伤的不良反应案例。
- 利伐沙班：不同规格服用时间不同
- 10 mg：胃肠吸收不受食物的影响，可在餐前或餐后服用；
- 15 mg 和 20 mg：食物可促进药物吸收，需要与食物同服。对于吞咽困难的患者，可以将药片压碎，混于水或苹果泥中，再立即与食物混合服用。
- 达比加群酯：胶囊应整粒用水吞服，餐时或餐后服用均可。重要的是不要打开胶囊服用，如果去除胶囊外壳直接服用其中的颗粒，生物利用度可能会出现最高达 75% 的增加。增加出血风险，也会增加食管损伤风险。同时，建议患者在服药时饮用至少 100 ml 的水，并在服药后保持直立或坐位 30 min 以上，以减少食管损伤的风险。
出血风险
- 颅内出血风险：2 项大型临床试验 RE-LY 研究（达比加群酯 vs 华法林）和ROCKET-AF 研究（利伐沙班 vs 华法林）显示，出血终点方面，利伐沙班和达比加群酯与华法林相比，都能减少颅内出血的风险，且不增加致命性出血风险。
- 消化道出血风险：临床试验显示，与华法林相比，利伐沙班和达比加群酯导致消化道出血的风险增加。虽然目前没有针对达比加群酯和利伐沙班头对头的临床研究，但一项大型回顾性队列研究指出[9]，在消化道出血方面，利伐沙班为 144 例/10,000 患者，而达比加群酯为 120 例/10,000 患者。
肝肾功能不全房颤患者剂量调整
利伐沙班和达比加群酯都经肝脏代谢，因此肝功能异常可能导致出血增加。肝功能不全患者可根据 Child-Pugh 评分来进行调整药物。
与其他抗凝药物之间的转换
不同抗凝药物的转换原则需在保证抗凝不中断的前提下，尽量减少出血风险。
围手术期药物的调整
根据患者肾功能不同及手术出血风险不同，术前停用时间也不同。一旦确定已充分止血，应该重新使用。
剂量错误的调整
房颤患者剂量服用错误在实际中很常见，一旦出现按照如下建议处理。
出血的处理
达比加群酯的逆转剂依达赛珠单抗已在中国上市。利伐沙班的逆转剂 Andexanet α 在美国上市，在我国未上市。
药物间相互作用
利伐沙班和达比加群酯是 Ｐ-gp 和（或）代谢酶 P450 的底物，要密切关注药物-药物相互作用。
常见问题解答
房颤患者利伐沙班 10 mg qd 使用，是否适宜？
首先，药品说明书并未提及非瓣膜性房颤患者 10 mg qd 的用法。再看看指南共识如何推荐。
- ①《心房颤动:目前的认识和治疗建议(2021)》[4]：利伐沙班标准剂量 20 mg qd；低剂量 15 mg qd（减量标准：CrCl 15～49 mL/min）
- ②《非瓣膜病心房颤动患者新型口服抗凝药的应用中国专家共识》[5]:建议多数患者使用利伐沙班 20 mg、1 次/d。下列患者可选择利伐沙班 15 mg、1次/d：高龄、HAS-BLED 评分 ≥ 3分、CrCl 30～49 mL/min的患者；对 CrCl 15～29 ml/min患者，抗凝治疗应慎重，如需要可给予 15 mg、1 次/d。
可见对于非瓣膜性房颤患者，说明书和指南共识并未提及 10 mg qd 的用法，常规推荐剂量 20mg qd，该剂量同时也是最大推荐剂量，特殊情况下，剂量可减少为 15 mg qd。
超说明书使用低剂量抗凝药能否获益呢？
NOAC 的标准剂量已经在与华法林对比的 Ⅲ 期随机对照研究中被验证（见表 1），多项国内及国际指南均推荐。
在临床实践中,医生可能因为过度担心出血风险而减少剂量，那么，降低剂量使用 NOACs 使用能获益吗?查阅了相关文献。
- ①发表在 JACC 上的研究[6]比较了低剂量利伐沙班和标准剂量利伐沙班在亚洲房颤人群中的有效性和安全性，结果显示，与标准剂量利伐沙班相比，低剂量利伐沙班发生心梗风险更高，而栓塞和出血风险相似。
- ②ORBIT-AF Ⅱ 注册研究中[7]，与标准剂量相比，低剂量的 NOAC 患者心血管再住院率增加，出血风险相似。
- ③一项 meta 分析[8]显示,与低剂量 NOAC 相比，接受标准剂量的患者卒中/体循环栓塞风险显著降低。安全性方面，两组之间的大出血没有显著差异。
可见，超说明书低剂量使用 NOAC 缺乏较高级别的循证医学证据，降低剂量给药，可能预防卒中的有效性降低且无安全性获益，不推荐常规使用。
参考文献
[1] Eikelboom J W, Connolly S J, Brueckmann M, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves[J]. N Engl J Med. 2013, 369(13): 1206-1214.
[2]利伐沙班临床应用中国专家组. 利伐沙班临床应用中国专家建议[J]. 中华内科杂志,2013,52(10)：897-902.
[3]中华心血管病杂志编辑委员会血栓栓塞防治循证工作组. 达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议[J]. 中华心血管病杂志,2014,42(3)：188-192.
[4]中华医学会心电生理和起搏分会,中国医师协会心律学专业委员会,中国房颤中心联盟心房颤动防治专家工作委员会.心房颤动:目前的认识和治疗建议(2021)[J].中华心律失常学杂志, 2022, 26(1): 74.
[5]中华医学会心血管病学分会,中华医学会心电生理和起搏分会,中国医师协会心律学专业委员会.非瓣膜病心房颤动患者新型口服抗凝药的应用中国专家共识[J].中华心律失常学杂志, 2014, 18(5): 321-9.
[6]Yi-Cheng lin，Shu-chen chien et.Effectiveness and Safety of Standard- and Low-Dose Rivaroxaban in Asians With Atrial Fibrillation[J].journal of the American College of Cardiology，2018,72（5）:477-85.
[9]Wayne A. Ray et al. Association of Oral Anticoagulants and Proton Pump Inhibitor Cotherapy With Hospitalization for Upper Gastrointestinal Tract Bleeding. JAMA. December 4， 2018.
[10]Jan Steffel, Peter Verhamme, Tatjana S. Potpara, et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. European Heart Journal (2018) 00, 1-64.
[11]郭维，石茂静. 口服抗血栓药物患者急性创伤大出血诊断与治疗专家共识[J]. 中国急救医学, 2021, 41(4): 285-293.