北京协和医院研究：ICA阳性与糖尿病患者动脉粥样硬化独立正相关
北京协和医院研究：ICA阳性与糖尿病患者动脉粥样硬化独立正相关
自身免疫性糖尿病患者中，胰岛细胞胞浆抗体（ICA）阳性与外周动脉粥样硬化之间存在怎样的关系？北京协和医院李玉秀、许岭翎教授团队开展的一项最新研究对此进行了深入探讨。研究发现，ICA阳性与外周动脉粥样硬化独立正相关，这一发现为糖尿病大血管并发症的预防提供了新的思路。
自身免疫性糖尿病包括1型糖尿病（T1DM）和成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA），其发病与自身免疫及炎症紧密相连，特征为糖尿病自身抗体呈阳性以及胰岛β细胞功能出现障碍。随着胰岛素治疗手段的广泛应用，患者的预期寿命得以显著延长，但糖尿病慢性并发症的发生风险也随之急剧上升。尤其是大血管并发症，在长期患病的自身免疫性糖尿病患者中发病率持续攀升，甚至高于2型糖尿病患者，这使得心血管疾病成为此类患者的主要致死原因。
尽管此前已有研究探索了自身免疫性糖尿病大血管并发症的风险因素，发现血糖控制不佳、血脂异常以及糖尿病微血管并发症等会推动疾病进展，但自身免疫以及胰岛β细胞功能快速下降在其中所扮演的角色尚不明确。北京协和医院李玉秀、许岭翎教授团队开展此项研究，旨在探究全身炎症、糖尿病自身抗体以及胰岛β细胞功能障碍在自身免疫性糖尿病患者大血管并发症进展过程中是否发挥作用，为临床防治提供关键依据。
研究方法
本研究纳入了202例年龄≥35岁、在北京协和医院住院治疗的自身免疫性糖尿病患者。根据外周动脉粥样硬化的严重程度，将这些患者分为三组：无病变组（颈动脉和下肢动脉均无病变）、单病变组（颈动脉或下肢动脉有病变）、双病变组（颈动脉和下肢动脉均有病变）。研究收集了全身炎症的生物标志物、糖尿病自身抗体、胰岛β细胞功能指标，以及其他已证实与大血管并发症相关指标。分析外周动脉粥样硬化严重程度与全身炎症、糖尿病自身抗体和胰岛β细胞功能之间的相关性。
研究结果
患者基本特征与分组情况
本研究共纳入202例患者，男性占39.1%，中位年龄53（43, 60）岁，糖尿病病程96（36, 216）个月。无病变组58例，单病变组72例，双病变组72例。
外周动脉粥样硬化与临床和实验室特征的关系
通过对比各组患者的多项指标发现，双病变组患者的年龄更大，估算肾小球滤过率（eGFR）更低，且长期使用降脂药的比例显著高于其他两组。同时，双病变组患者病程更长，收缩压（SBP）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、糖化血红蛋白（HbA1c）水平更高，胰岛细胞胞浆抗体（ICA）阳性的可能性也更大。然而，经过FDR检验调整后，部分差异不再具有统计学意义（表1）。
潜在风险因素与外周动脉粥样硬化严重程度的相关性
Spearman检验结果显示，外周动脉粥样硬化严重程度与年龄、糖尿病病程、长期使用降脂药、收缩压、糖化血红蛋白呈正相关，与估算肾小球滤过率呈负相关。此外，中性粒细胞与淋巴细胞比值、空腹C肽、餐后2小时C肽、胰岛细胞胞浆抗体阳性、尿白蛋白肌酐比值与外周动脉粥样硬化严重程度似乎也存在一定关联，然而，在经过多重检验调整后，这些关联并未达到统计学上的显著水平（表2）。
表2. 临床参数与外周动脉粥样硬化严重程度之间的相关性
以往研究认为C肽水平与糖尿病微血管并发症和神经病变相关，且保留C肽水平有利于延缓动脉粥样硬化发展。但本研究未发现C肽水平与外周动脉粥样硬化严重程度相关，可能与本研究为横断面研究，纳入患者C肽水平普遍较低有关。未来需更大样本量的前瞻性临床研究来证实残余胰岛β细胞功能在延缓糖尿病大血管并发症发生发展中的作用。
多因素有序逻辑回归分析结果
对Spearman检验中调整后P值低于0.2的参数进行多因素有序逻辑回归分析，结果显示除长期使用降脂药和年龄外，胰岛细胞胞浆抗体（ICA）阳性与外周动脉粥样硬化独立正相关（OR = 2.737，95% CI：1.215 - 6.165）（表3）。本研究首次发现ICA阳性与自身免疫性糖尿病大血管并发症独立正相关。既往研究对自身免疫性糖尿病中自身抗体与动脉粥样硬化关系的研究有限，本研究证实了ICA与外周动脉粥样硬化表现的密切关系。ICA可能并非通过加重糖脂代谢异常影响动脉粥样硬化，而是通过影响炎症因子水平促进慢性炎症发生，进而导致糖尿病大血管并发症，但ICA介导的炎症是否起作用需进一步研究。本研究发现长期使用降脂药与外周动脉粥样硬化独立正相关，这与以往大规模前瞻性研究结果不同。可能是由于本研究为横断面研究，无法体现长期降脂药对外周动脉粥样硬化的纵向影响。目前自身免疫性糖尿病的降脂目标与2型糖尿病相同，降脂药在降低血脂水平、保护患者免受大血管并发症方面有重要作用，但对动脉粥样硬化的保护作用及降脂目标的制定需在前瞻性研究中进一步验证。
表3. 外周动脉粥样硬化危险因素的多因素有序逻辑回归中的优势比和95%置信区间
结论与启示
本研究表明，糖尿病自身抗体（尤其是ICA）的存在与外周动脉粥样硬化独立正相关，长期使用降脂药与外周动脉粥样硬化的发生正相关。提示对自身免疫性糖尿病患者应早期筛查血脂水平和外周动脉粥样硬化，及时进行降脂和抗炎干预，可能有效预防糖尿病大血管并发症的发生。然而，本研究存在一些局限性，主要体现在样本量相对较小；作为横断面研究，结果验证不如纵向研究，无法确定因果关系；此外，本研究还缺乏连续的血糖监测数据，因此未能充分考虑血糖日常波动对外周动脉粥样硬化的潜在影响；没有2型糖尿病患者作为对照组，结果不够全面。未来研究应纳入更大、更多样化的样本，同时关注门诊和住院患者，进一步探索自身免疫性糖尿病动脉粥样硬化的危险因素和潜在机制。
本文原文来自北京协和医院