突破性进展！GD2 CAR-T细胞疗法让癌症患者获得超18年的完全缓解

突破性进展！GD2 CAR-T细胞疗法让癌症患者获得超18年的完全缓解

在癌症治疗的漫长征程中，免疫疗法的出现无疑为神经母细胞瘤患者带来了新的希望。而CAR-T细胞疗法作为免疫疗法中的明星技术，近年来更是取得了令人瞩目的进展。然而，关于其长期疗效和安全性的数据仍然有限。最近，一项发表于《Nature Medicine》的研究为我们揭示了GD2 CAR-T细胞疗法在神经母细胞瘤治疗中的长期效果，为这一领域的未来发展提供了重要参考。

研究方法与结果

研究团队在2004年至2009年期间，对19名神经母细胞瘤患者进行了表达靶向 GD2 的嵌合抗原受体 (CAR) 的 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 特异性 T 淋巴细胞和激活的 T 细胞的临床研究。为了追踪这些细胞在体内的持久性，研究人员在CAR构建中加入了独特的条形码序列。通过这些条形码，他们可以在患者体内检测到这些CAR-T细胞的存在，并评估其长期疗效。

生存数据分析

研究结果显示，GD2 CAR-T细胞疗法在神经母细胞瘤治疗中展现出显著的长期疗效和安全性。在接受治疗的19名患者中，有 12 名在输注后 2 个月至 7 年内死于复发性神经母细胞瘤。7名患者存活至今，其中5名患者的随访时间超过13-18年，一名患者甚至在治疗后18年仍保持完全缓解状态。

在治疗第一年后，研究人员通过检测外周血中的CAR-ATC和CAR-VST转基因评估了19名患者的CAR-T细胞持久性，发现8名患者（42.1%）在1年后仍可检测到转基因，其中5名患者的转基因存留超过5年，且长期生存者（LTS）的转基因存留时间显著长于非LTSs（P = 0.0002），这表明持续的CAR-T细胞可能有助于长期疾病控制。进一步研究中，从3名LTS冻存的PBMC样本中解冻并扩增CAR-T细胞后发现，尽管早期样本中仍可检测到CAR+ ATC和VST细胞，但后期样本中这些细胞数量显著减少甚至消失，这可能归因于第一代CAR结构的局限性和输注前未进行淋巴清除的影响。

ATC vs VST

为了进一步了解CAR-T细胞的功能特性，研究人员对部分患者的CAR-T细胞进行了单细胞RNA测序结合TCR克隆型分析。结果显示，ATC更倾向于形成中央记忆型T细胞，而VST则更倾向于形成效应型T细胞。此外，ATC的TCR多样性显著高于VST，这可能是其长期存留能力更强的原因之一。不同簇的CAR-T细胞表达不同的功能相关基因，包括效应基因（如GZMB、IFNG、PRF1）、记忆基因（如TCF7、SELL、CCR7）和耗竭基因（如TOX、HAVCR2、LAG3、PDCD1）。

小 结

这项研究首次证明了CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的长期疗效，证明了GD 2 CAR-ATC/VST治疗可以安全地使难治性/复发性神经母细胞瘤儿童达到长达18年以上的完全缓解，且未观察到与CAR-T疗法相关的恶性病变或其他长期副作用。这一结果为CAR-T细胞在实体瘤治疗中的应用提供了重要证据，并展示了其在长期疾病控制方面的潜力。尽管第一代CAR-T细胞存在局限性，但其显著的临床效果仍为后续研究奠定了坚实基础。未来的研究可通过引入共刺激结构域、结合淋巴清除策略等方式进一步提升CAR-T细胞的疗效和持久性，推动其在更多癌症类型中的应用。

参考文献：Li, CH., Sharma, S., Heczey, A.A. et al. Long-term outcomes of GD2-directed CAR-T cell therapy in patients with neuroblastoma. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03513-0