施一公团队最新研究进展
施一公团队最新研究进展
2024年3月14日，西湖大学生命科学学院特聘研究员万蕊雪、讲席教授施一公团队合作在《科学》（Science）发表题为“Structural basis of U12-type intron engagement by the fully assembled human minor spliceosome”的研究论文，是剪接体结构与机理研究的又一个重大突破。
研究一：U12型内含子剪接的次要剪接体结构解析
负责U12型内含子剪接的次要剪接体由5个小核RNA（snRNA）组成，其中只有一个与主要剪接体共享。研究人员报道了完全组装的人类次要剪接体前B复合体的3.3纳米冷冻电镜结构。原子模型包括U11小核核糖核蛋白（snRNP）、U12 snRNP和U4atac/U6atac。U5 tri-snRNP。U11 snRNA被五种U11特异性蛋白（20K、25K、35K、48K和59K）和七聚体Sm环识别。5′-剪接位点的3′半与U11 sn核糖核酸形成双链;5′半部分被U11-35K、U11-48K和U11 snRNA识别。CENATAC和DIM2/TXNL4B两种蛋白质与次要的tri-snRNP特异性结合。
总之，这一结构分析揭示了，次要和主要的折叠前体如何区分两种构象相似的tri-snRNA进行组装。
研究二：多囊蛋白-2（PC2）离子通道蛋白的激活机制研究
编码多囊蛋白-2（PC2，也称为 TRPP2）蛋白的 PKD2 基因突变会导致常染色体显性遗传性多囊肾病 （ADPKD）。作为瞬时受体电位（TRP）通道超家族的成员，PC2 充当非选择性阳离子通道。PC2 通道的激活和调节在很大程度上是未知的，并且尚未报道小分子配体与该通道的直接结合。
2024年3月14日，圣约翰大学（Yong Yu）团队联合西湖大学施一公团队在期刊《PNAS》上发表题为“Molecular and structural basis of the dual regulation of the polycystin-2 ion channel by small-molecule ligands”的研究论文，研究报道了一组可以调节功能获得性 PC2 突变体功能的小分子配体，并鉴定了配体 ML-SA1 在 PC2 结构中的两个结合位点，分别对应于通道的激活和失活。
在这项工作中，我们发现大多数已知的粘脂蛋白 TRP （TRPML） 通道的小分子激动剂会抑制 PC2_F604P 的活性，是 PC2 通道的功能获得突变体。然而，其中两种，ML-SA1和SF-51，具有双重调节作用，低浓度进一步激活PC2_F604P，高浓度导致通道失活。通过两种冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构、分子对接模型和诱变结果，我们确定了ML-SA1在PC2_F604P中的两个不同的结合位点，分别负责活化和失活。这些结果为配体如何通过不寻常的机制调节 PC2 通道功能提供了结构和功能见解，并可能有助于设计在调节 PC2 通道方面更有效和特异性的化合物，并可能用于 ADPKD 治疗。
参考资料：
- https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn7272
- https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2316230121
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。