胰腺癌疫苗临床突破：唤醒"百年工龄"的免疫护卫军
胰腺癌疫苗临床突破：唤醒"百年工龄"的免疫护卫军
"癌中之王"胰腺癌的治疗困局，终于在2025年2月被撕开一道裂缝。
2025年2月19日，Nature杂志上发表了一篇关于癌症疫苗的研究论文。该研究显示，使用mRNA技术所制备的癌新抗原疫苗，大大降低了胰腺癌（PDAC）患者的复发率。
mRNA疫苗不仅让半数受试患者看到新生的希望，更重要的是它在人体内训练出来的是一支"超长待机"的免疫铁军，能够长久地清除体内的癌细胞。
私人订制的mRNA疫苗
这份研究中的mRNA疫苗，是BioNTech开发的产品，合作的研究机构是纪念斯隆凯特琳癌症中心。
19位术后胰腺癌患者，在纪念斯隆凯特琳癌症中心参与了一场"绝地求生"实验。治疗方案像精密设计的军事行动：先用PD-L1抗体撕开肿瘤的伪装，接着连续八轮静脉注射个体化mRNA疫苗——每支疫苗都藏着20种精准锁敌的癌新抗原密码。化疗收尾后，最后再补一针加强针。
分析发现，在16个接种疫苗的患者中，8人产生了对疫苗的响应（疫苗响应者），体内产生了特异性的 CD8 + 效应T 细胞；另外8人为非响应者。这两种人群的复发情况大不相同：
- 疫苗响应者（8例）：中位无复发生存期（RFS）超过3.2年；
- 非响应者（8例）：中位RFS仅13.4个月（复发风险降低83%，P=0.007）
换一个表述方式，8个非响应者中，除一人外，其余都在治疗一年半时就出现了病情复发；相比之下，在随访结束时（中位时间3.4年），大部分疫苗响应者还在健康打卡。
疫苗诱导产生T细胞“特种兵"
疫苗响应者中出现了很好的疗效，是因为疫苗诱导产生了特异性的T细胞“特种兵”，而且这些细胞的数量在加强针后会百倍暴增，某些T细胞克隆军团甚至能占T细胞总数的0.2%！
这些T细胞“特种兵” 有着这样一些特性：
- 持久驻防：在接种3年后，疫苗响应者的血液中，仍有大量的特种兵。疫苗所诱导产生的CD8+T细胞克隆，此时仍有86%可被追踪到；
- 寿命长：初次免疫之后，特异性T细胞克隆的平均寿命为1.1年，而在加强免疫之后，T细胞寿命提高至7.7年；
- 工龄长：细胞呈现组织驻留记忆T细胞特征（TRM），持续分泌IFN-γ和颗粒酶B。
7.7年只是这些特异性T细胞的平均寿命，在4个打过加强针的患者中，30%的T细胞克隆的预期寿命为10年以上！
最惊人的是某些T细胞预期寿命达百年——比宿主还长寿，堪称"你走之后，我替你活着"的终极保镖。
这里需要解释一下，对于免疫细胞的寿命的预测，是通过监测细胞数目在体内的衰减速度来推测出的。该研究使用了单细胞追踪技术（PhenoTrack），能够对T细胞克隆进行动态追踪计数。如果根据衰减速度计算，某种T细胞克隆在1年之后检测不到了，那么这种T细胞的寿命就是一年。
当然，与长寿相比，工龄长更为重要！
一般的效应T细胞，在激活之后很快就进入“耗竭”状态，再也不能杀伤癌细胞了，虽然还在刷“纯在感”，但是已经退休了。
mRNA疫苗所激活的T细胞却大不相同，处于“非耗竭”型的TRM细胞状态，完美规避了“提前退休”的问题。这相当于是给免疫系统开了"无限续杯"的特权。
这些疫苗催生的T细胞也堪称打工人的劳模典范，当别的细胞在数着退休倒计时，它们已经续上了跨越世纪的劳务合同。
图：免疫系统里的天选打工人：永不退休
化疗熔炉炼真金，更绝的是这些"特种兵"的抗造属性
明眼人可以看出，这里的胰腺癌疫苗，并不是一般的“预防型”疫苗，而是治疗型疫苗。使用者是已经诊断出癌症的患者，而不是一般的健康者。
值得一提的是，接种疫苗的患者，还需要进行化疗。化疗是用来对付癌细胞的，但一般情况下，化疗也会对正常细胞造成伤害，尤其是免疫细胞。
有了这个知识点，就更能感慨“特种兵”的抗造属性。
在mFOLFIRINOX化疗方案的"三昧真火"灼烧下，这些疫苗训练出的T细胞不但没有灰飞烟灭，反而是越战越勇。数据显示，即便经历化疗摧残，86%的特异性T细胞仍能满血复活。这种"杀不死我的必使我更强"的硬核属性，让癌症治疗实现"化疗免疫双线作战"。
化疗不再是伤敌一千自损八百的七伤拳，倒成了检验真金的试金石。
黎明前的未尽之战
胰腺癌的治疗虽然曙光初现，但阴影犹存。
在这份研究中，有一半的患者（8人）被定义为非应答者，不能享受到mRNA肿瘤疫苗所能带来的疗效。
这提醒我们，癌抗原筛选仍是关键瓶颈！
为什么这么说？
制造mRNA，首先需要对患者肿瘤组织进行基因测序，找出癌新抗原，才能定制疫苗。虽然每个患者都提供了多个序列，但是很显然，有一半的患者所提供的序列效果都不好。
这就像给抓捕癌细胞的特工配错了通缉画像。
更棘手的是，即便是显示出疗效的疫苗响应者，也有个别复发案例。研究表明，在复发的癌细胞上，已经检测不到原来的癌新抗原。所以，这些癌细胞是通过"换马甲"逃避了追捕。
好消息是，AI巨头们已经加入了“抗原预测”的赛道。未来，有了DeepSeek等人工智能的加持，mRNA疫苗或可印发更精准的"通缉令"，不让任何一个癌细胞漏网。
mRNA疫苗的终极目标：让癌细胞的每次重生，都成为自投罗网！
本文原文来自澎湃新闻