《自然》：颠覆认知！PARP抑制剂杀死癌细胞的机制，我们搞错了

《自然》：颠覆认知！PARP抑制剂杀死癌细胞的机制，我们搞错了

前不久，瑞士日内瓦大学Thanos D. Halazonetis领衔的研究团队在《自然》杂志上发表了一项重要研究，颠覆了我们对PARP抑制剂作用机制的传统认知。研究团队发现，PARP抑制剂杀死癌细胞的方式是通过制造转录-复制冲突（TRCs），导致DNA双链断裂，而不是之前认为的PARP被困在DNA上造成的复制叉受损。

PARP（多腺苷二磷酸核糖聚合酶）是一种在DNA损伤修复中起关键作用的蛋白质，其家族包含17个成员，其中PARP1和PARP2具有DNA修复和多聚ADP-核糖基化（PAR化）功能。传统观点认为，PARP抑制剂通过抑制PARP的催化活性，导致PARP不能完成PAR化并脱离DNA（被“捕获”），进而造成复制叉受损并出现致死性双链断裂。

然而，Halazonetis团队注意到一个异常现象：有些研究发现PARP抑制剂对PARP的抑制能力，与对PARP的捕获能力的相关性很差。这一发现促使他们从转录-复制冲突（TRCs）入手进行研究，因为转录-复制冲突也会导致DNA双链断裂。

研究团队发现，PARP1会与TIMELESS蛋白相互作用，而TIMELESS和TIPIN是哺乳动物细胞中保护复制体免遭转录破坏的重要蛋白。通过一系列实验，他们证实了PARP抑制剂确实会导致转录-复制冲突（TRCs），并且PARP抑制剂的活性与转录-复制冲突依赖性DNA损伤反应水平密切相关。

进一步的机制研究表明，PARP1会向TIMELESS和TIPIN发出即将发生转录-复制冲突的信号，暂停复制体，直到转录-复制冲突被解决。如果这一信号通路失灵，转录-复制冲突就会发生，并导致DNA损伤，需要启动同源重组修复；如果同源重组修复失灵，癌细胞就会死亡。

这一发现不仅让我们对PARP抑制剂的作用机制有了全新的认识，也为未来新型PARP抑制剂的研发提供了指导，同时为与同源重组缺陷具有“协同致死”效果的新药研发提供了新的可选靶点。