GABA结构及其在抗癫痫药物中的作用
GABA结构及其在抗癫痫药物中的作用
GABA（γ-氨基丁酸）是哺乳动物大脑中主要的抑制性神经递质，在神经元间的信息传递中发挥着关键作用。针对GABAA受体的药物在医疗领域具有重要的应用价值，这些药物能够增强GABA介导的神经抑制活性，进而有效地控制癫痫放电的扩散和发作。
在哺乳动物的大脑中，GABA扮演了主要的抑制性神经递质的角色，它是神经元间进行信息传递的关键分子。而在神经元相互交流的突触中，GABA受体则是最为常见的单一受体类型。针对GABAA受体的药物在医疗领域具有重要的应用价值，这些药物能够增强GABA介导的神经抑制活性，进而有效地控制癫痫放电的扩散和发作。
癫痫，俗称“羊癫疯”，是一种多病因引起的神经系统疾病，其特征为大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍。主要临床表现为抽搐、意识丧失数秒、肌阵挛、肌张力丧失以及肌肉收缩持续时间延长等。目前全球癫痫患者超过5000万人，中国患者人数超过600万人。
抗癫痫药物及作用机制
目前，药物治疗仍是控制癫痫的主要方法。已知抗癫痫药物的作用机制有以下几种(图1)：①阻滞钠通道；②阻滞钙通道；③释放谷氨酸；④激活兴奋性受体；⑤增强γ-氨基丁酸(γ-氨基丁酸，GABA)。
图1：引起癫痫的主要神经递质
治疗癫痫的主流药物包括：普瑞巴林(Pregabalin)、丙戊酸钠(Sodium Valproate)、左乙拉西坦(Levetiracetam)、奥卡西平(Oxcarbazepine)、拉莫三嗪(Lamotrigine)。当前许多使用的抗癫痫药通过增强GABA的功能起作用，其中普瑞巴林是一种新型神经递质GABA结构类似物，同时瞄准“抗癫痫”与“神经痛”领域。在全球市场，普瑞巴林是辉瑞的超级重磅药物，曾为辉瑞贡献近10%的销售额。
GABA及其受体
GABA是中枢神经细胞中主要的抑制性神经递质，通过GABA受体调节神经元的兴奋性及其它神经递质的分泌。GABA由谷氨酸在谷氨酸脱羧酶(GAD)作用下生成，被GABA转氨酶(GABA-T)分解代谢，其在突触前末端从囊泡中释放出来后，激活GABA受体，包括激活GABAA受体(type A GABA receptor)和GABAB受体(type B GABA receptor)。最后，释放的GABA被GABA转运蛋白(GAT-1和GAT-3)吸收回到神经元的突触前区室或星形胶质细胞中(图2)。
图2：GABA信号传导
GABA受体中，最为丰富和重要的是GABAA受体(图3)，该类受体功能缺陷导致相应的神经精神功能紊乱，包括癫痫、焦虑和失眠。GABAA受体分布于整个神经系统，属配体门控离子通道受体，有16种以上亚型，由GABA识别位点、安定识别位点和Cl-通道三部分组成。GABAA受体兴奋时打开氯离子通道，氯离子内流使突触后膜超极化，引起快抑制性突触后电位。GABAB受体属于G蛋白偶联受体家族的C家族，在中脑和脊髓都有表达，其通过G蛋白偶联的钾离子通道开放增加钾离子外流导致细胞膜超极化，产生慢抑制性突触后电位。
图3：GABAA受体家族结构示意图
GABAA相关的抗癫痫药物
目前作用于GABAA受体的抗癫痫药物以不同机制发挥抗癫痫作用，主要包括：1. 苯二氮卓(Benzodiazepine)和巴比妥酸盐(Barbiturate)激活GABAA受体，超极化神经元膜电位，使其不能产生动作电位；2. 噻加宾(Tiagabine)通过选择性抑制GABA转运体1引起神经元和胶质细胞减少GABA的摄取；3. 维卡他林(Vicataline)通过抑制GABA转氨酶而增加突触中GABA的浓度；4. 加巴喷丁(Gabapentin)为GABA前体，容易通透血脑屏障进入脑内，可以增加脑内突触GABA浓度；5. 西诺氨酯(Sinobamate)是高亲和力GABA受体的正向变构调节剂，不依赖苯二氮卓类药物结合位点而激活GABA受体活性；6. 神经类固醇加奈索酮(Ganaxolone)通过与GABAA受体结合，增加氯通道通透性从而增强GABA的神经元抑制作用。
作用于GABA的临床药物
GABA受体是一个重要的抗癫痫靶标，除抗癫痫外，还能作为镇痛、麻醉、抗癌等疾病的靶标。目前针对GABAA和GABAB受体已经开发了许多成功上市的小分子药物，同时也有许多正处于临床研究中，其中作用于GABAA受体的临床在研药物有Gaboxadol,Melt-100,Zuranolone,RG-7816,SAGE-324,Darigabat和Deuterated etifoxine(表1)。
表1：作用于GABAA的临床药物（数据来源：汤森路透）
此外，作用于GABAB受体的临床在研药物有PXT-3003和Arbaclofen(表2)。
表2：作用于GABAB的临床药物（数据来源：汤森路透）
开发抗癫痫药物面临重重挑战，这主要源于癫痫的发病机制错综复杂、患者的病因各不相同，以及个体间的显著差异。在诸多研发策略中，增强GABA（γ-氨基丁酸）的作用并激活GABA受体被视为一种重要的途径。因此，在现有的治疗方法之上，我们迫切希望研发出能够针对GABA受体产生显著疗效，并且具备更佳耐受性和安全性的抗癫痫药物，以此作为我们的重要研发目标。
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