结晶和沉淀：原理、应用及控制方法

结晶和沉淀：原理、应用及控制方法

结晶是原子或分子排列成一个定义明确的刚性晶格的过程，在制药、化学和食品工业中有着广泛的应用。本文将详细介绍结晶的定义、重要性、挑战、步骤、分析技术以及相关设备和控制方法，帮助读者深入了解这一重要的化工过程。

什么是结晶？

结晶或结晶是原子或分子排列成一个定义明确的刚性晶格的过程，以最小化它们的能量状态。晶格的最小实体称为晶胞，它可以接受原子或分子来生长宏观晶体。在结晶过程中，原子和晶胞以明确的角度结合在一起，形成具有光滑表面和刻面的特征晶体形状。结晶可以在自然界中发生，但在制药、化学和食品工业中作为分离和纯化步骤也有广泛的应用。

为什么结晶很重要？

小颗粒会带来大问题

结晶涉及我们生活的方方面面，从我们吃的食物和我们服用的药物到我们用来为社区提供动力的燃料。

• 大多数农用化学品和医药产品在开发和制造过程中都会经历许多结晶步骤。
• 在食品工业中，乳糖和赖氨酸等成分以晶态形式交付给人类和动物食用。
• 石化行业的一个主要安全问题是深海管道中天然气水合物的不必要结晶。

这就是为什么全球多个行业的科学家和工程师每天都需要了解、优化和控制结晶过程的原因。有效和高效的结晶确保了高质量和安全的生产。

产品品质

结晶对产品品质很重要，因为它会影响粒径、纯度和产品产量。例如，在制药行业，需要严格控制活性药物成分（API）的结晶，以满足所需的规格。

过程品质

结晶也会影响工艺品质，例如干燥、流动性和可扩展性。例如，API结晶过程的粒径分布较宽，可能导致过滤缓慢和干燥效率低下，从而在整个制造过程中造成瓶颈。

结晶挑战

虽然晶体具有许多重要属性，但晶体尺寸分布可能对最终产品的品质和有效性（以及交付产品所需的工艺）影响最大。晶体尺寸和形状直接影响结晶器下游的关键步骤，过滤和干燥性能特别容易受到这些重要属性变化的影响。同样，最终晶体尺寸也会直接影响最终产品的品质。在药物化合物中，生物利用度和功效通常与粒径有关，通常需要较小的颗粒来增强其溶解度和溶解特性。

通过仔细选择正确的结晶条件和工艺参数，可以优化和控制晶体尺寸分布。了解工艺参数如何影响成核、生长和断裂等关键转变，使科学家能够开发和制造具有所需属性并高效推向市场的晶体。

• 有效的结晶工艺开发
• 控制晶体尺寸分布的高级策略

结晶器 过滤 干衣机 运输 产品
粒径不一致隔离性能差纯化不充分 过滤时间长产品分解通过筛检程序的产量损失 干燥时间长集聚和减员表单转换 流动性差结块和粘连暴露于灰尘中 难以配制品质可变需要昂贵的返工

结晶步骤

虽然选择的产品结晶方法可能因多种因素而异，但结晶有六个常见步骤。科学家使用溶解度曲线来创建一个框架来开发所需的结晶过程。溶解度曲线绘制了温度与溶解度的关系图，以确定结晶过程的因素。其中一个重要因素是在结晶过程的第一步中选择合适的溶剂。

第 1 步：选择合适的溶剂

合适的溶剂很重要，因为结晶通常是通过降低产品在饱和起始溶液中的溶解度来实现的。选择溶剂时，一些考虑因素包括：

• 溶解度：可以溶解多少溶质？
• 安全和环境影响：溶剂处理的实用性如何？
• 处置费：溶剂如何丢弃？

第 2 步：通过提高温度将产品溶解在溶剂中，直到所有产品固体消失

除溶剂外，温度也是决定是否会发生结晶的重要因素。在给定的温度下，最大量的产品可以溶解在溶剂中。当达到该温度时，溶液饱和，不溶性杂质可以被过滤掉。

第 3 步：通过冷却、添加反溶剂、蒸发或反应（沉淀）等结晶方法降低溶解度

结晶通常是通过以下四种方法中的一种或组合降低溶质在溶液中的溶解度来实现的。当溶解度降低时，溶液将变得过饱和。过饱和度是晶核形成和生长的驱动力。这是一个至关重要的结晶步骤，因为它决定了晶体产品的因素，如尺寸分布和相。结晶方法的选择取决于可用于结晶的设备、结晶过程的目标以及溶质在所选溶剂中的溶解度和稳定性。

• 冷却结晶：在高温下溶解时，当溶液进行受控冷却时，大量的溶质会引起结晶。
• 反溶剂添加：当以受控方式向溶液中添加反溶剂时，它会降低溶液的溶解度并增加结晶所需的过饱和度。
• 蒸发：当溶解度与温度或溶剂组成无关时，需要蒸发结晶。将高溶解性溶液加热至沸点，通过蒸发除去溶剂。这导致结晶。最终产品特性是根据蒸发表率确定的。
• 反应性（沉淀）：当产物通过酸/碱中和等化学反应获得时，可以通过反应或沉淀发生结晶。

第4步：结晶产品

随着溶解度的降低，晶体会发生成核然后生长。发生晶体成核的点称为亚稳极限。过饱和度是给定温度下实际浓度和溶解度浓度之间的差值。当产品结晶时，会形成高纯度的产品晶体，杂质残留在溶液中。工艺参数（例如加入种子策略）可用于控制过饱和度、提高批次一致性和优化成型产品。

第 5 步：让系统达到平衡，以最大限度地提高固态产品产量

根据溶解度，执行一种或多钟结晶方法（冷却、反溶剂、蒸发或反应结晶）以达到高产品收率。为了设计高效的结晶过程，需要控制过饱和度并了解晶体的颗粒机理。

第 6 步：过滤并干燥纯化的产物

对于大多数结晶过程，固态、纯化的颗粒是所需的产品。晶体需要通过过滤从母液中分离出来。为了获得产品，对高效过滤过程的要求是：

• 用于过滤的晶体悬浮液
• 真空疏水阀或压力用作驱动力
• 过滤设备，如滤纸、多孔板和洁净烧瓶

最后，将纯化的晶体产品通过常压或真空法进行干燥。使用的方法将取决于 API 的溶剂类型以及热稳定性和机械稳定性等因素。

结晶分析

品质控制与工程专用颗粒

粒径和粒数以及化学成分对于有效表征众多行业中工艺的成功开发、转移和运行非常重要。

传统的离线粒度分析仪用于品质控制实验室，以准确测量颗粒特性；但是，必须注意制备样品，以便进行一致的测量。采样和分析之间的时间延迟和颗粒变化的可能性使传统的粒度分析方法在工艺优化和改进方面具有挑战性。

在线测量仪器提供了即时跟踪颗粒大小、数量和成分在过程中如何变化的机会。通过了解粒子从过程开始到结束的行为，并将粒子变化与工艺参数进行比较，科学家可以深入了解粒子系统。这允许使用基于证据的方法创建适合用途的颗粒和监控过程，并在生产过程中执行故障排除。

在线颗粒测量通过提供有关颗粒在过程中实际自然行为的额外信息，是传统粒度分析的补充。如果品质控制实验室报告与规格偏差，则可以使用过程中颗粒测量来执行根本原因分析。同样，过程中颗粒测量可以预测工艺何时超出规格，并有助于确定何时应从工艺中取样进行离线分析和质量验证。通过将用于了解、优化和排除过程故障的过程的过程测量与用于品质控制的传统的粒度分析相结合，科学家可以在更短的时间内以更低的总成本开发出更高品质的颗粒过程。

结晶分析技术

可以使用三种主要技术来研究结晶机理：目视观察、离线显微镜和即时显微镜。下面介绍了每种方法的优缺点。

目视观察。 目视观察有助于在基本水平上确定结晶机制中发生了什么。如果发生结晶，溶液会变得浑浊。虽然结晶机制的目视观察很简单，但即时揭示的结晶机制却很少。

离线颗粒分析。 使用离线分析仪进行传统的粒度分析是一种强大且广泛使用的技术，用于在品质控制（QC）实验室中测量粒度。传统的粒度分析技术的例子包括筛分、激光衍射、动态光散射和电区感测。这种方法允许QC实验室在工艺结束时根据设定的规格检查颗粒的规格，并确定与所需颗粒特性的偏差。

离线粒度分析是一种功能强大且广泛使用的技术，用于测量粒度，并与QC中的设定规格进行比较。谨慎地，传统的粒度分析可用于识别产品质量的变化，并可用于确保产品符合生产商、其客户和监管机构要求的规格，这些监管机构负责监督向公众提供的产品质量。

然而，传统的粒度分析并不适合随着工艺参数的变化而连续表征颗粒，因此它们并不特别适合工艺优化的任务。无论获得的数据多么可靠，都很难依靠单个离线样本完全了解从过程开始到结束的颗粒行为。为了发展真正有效的过程理解并将之转化为对过程的有意义的改进，需要连续测量来即时表征过程中自然存在的颗粒。有了这些信息，就可以直接观察生长、断裂和团聚等颗粒机制，确定工艺参数对系统的影响，并可以快速识别和实施获得所需颗粒特性的优化路线。

过程中的颗粒测量。过程中的颗粒测量通常依赖于将基于探头的仪器插入工艺流中，以直接测量过程中自然存在的颗粒。这种类型的测量在全过程浓度下进行，不需要取样。通常，探头可以应用于各种规模和安装环境，从小型实验室反应器到全尺寸生产容器和管道。

颗粒的在线测量特别适合于发展对复杂颗粒系统的工艺理解，并确定输送具有所需特性的颗粒所需的适当参数。过程颗粒测量还通过识别和纠正生产过程中的工艺干扰来支援品质控制工作，从而补充了传统的粒度分析。这有助于：

• 避免与非代表性抽样相关的误差
• 避免因取样、运输、储存、样品制备和流经离线测量仪器而引起的颗粒物理变化
• 在工艺参数发生变化时获得有关颗粒系统的连续和实时信息
• 表征因温度、压力或毒性而难以取样的颗粒
• 直接观察干扰和故意工艺干扰的影响

了解和控制 7 种关键结晶机制

结晶通过一系列相互依存的机制进行，这些机制都受到工艺参数选择的独有影响：成核、生长、出油、团聚、断裂、晶种和多晶型转变。

通常，这些机制同时发生，使得有效的结晶设计成为一项挑战。在缺乏机理理解的情况下，科学家们依靠反复试验来调整工艺参数并优化产量、纯度和晶体尺寸。通过了解结晶过程中发生的机制，科学家可以部署策略来提供具有所需特性的晶体产品。

• 获取结晶机理指南

晶种：结晶机制在起作用 — 视频案例研究

多晶型转变：结晶机制在起作用 — 视频案例研究

团聚：结晶机制在起作用 — 视频案例研究

了解絮凝机理 — 视频案例研究

隐藏在样品之间的 7 种结晶机制

案例研究：确定最佳冷却速率

在这个例子中，批次结束时的冷却速率会引起二次成核，从而使用粒度分析仪形成许多细颗粒。冷却速率的增加会更快地产生过饱和度，过饱和度被成核而不是生长所消耗。仔细控制冷却速率对于确保实现所需的晶体尺寸分布规格至关重要。

冰的晶体尺寸分布对冰淇淋的味道和稠度起着至关重要的作用，小于 50 μm 的晶体优于大于 100 μm 的晶体。对于农用化学品，至关重要的是要确保颗粒足够小，可以在不堵塞喷嘴的情况下喷洒，同时又足够大，不会飘入邻近的田地。

虽然控制不同尺度的晶体尺寸分布通常是一个挑战，但有机会了解结晶过程，以提供优化的尺寸、产量和形状分布，从而确保具有最高品质的具有成本效益的工艺。

• 查看更多案例研究

结晶设备

采用粒子工程技术

通过将工艺条件叠加到原位颗粒分析上，科学家可以轻松了解工艺参数如何影响浓度、尺寸、形状和结构，从而更快地做出更好的决策、消除工艺风险并解决问题。

自动化反应釜

精确控制关键工艺参数（CPP）

温度、搅拌和加药速率等工艺参数对颗粒系统的品质和工艺品质有直接影响。EasyMax的, OptiMax、RC1和RX-10可确保精确控制和记录过程条件，从而实现真正的颗粒工程。

• 无论您是对接配方步骤（如温度或加料斜坡）进行预程式设计，还是在过程中进行调整，都会记录所有过程数据
• 来自过程分析技术（PAT）工具（如ReactIR、ReactRaman、EasyViewer和/或ParticleTrack）的信息可以叠加在过程参数趋势上，以便快速轻松地了解颗粒机制
• 精确的执行使化学家和工程师能够自信地运行无人值守的过程

颗粒表征

测量过程中自然存在的颗粒

粒径、形状和浓度是结晶过程中每个阶段或尺度的关键信息，因此是关键的品质属性（CQA）。粒度分析仪可快速可视化和量化颗粒和关键颗粒机制，从而成功开发结晶工艺。

• 即使科学家不能在实验室，也要随时记录颗粒特性和颗粒机制，以便进行审查和分析。
• 自动化反应器与 ParticleTrack 和 EasyViewer 之间的互操作性使科学家能够为粒径或计数控制冷却设置反馈控制回路，或设置反溶剂投加速率以最大限度地减少不需要的颗粒数量，例如过多的细粉。
• 直观的“开始实验向导”使每位科学家都能轻松快速地收集高品质的颗粒数据。

分子和化学结构分析

每次都实现目标终点

溶液浓度、过饱和度和晶型（晶型）往往是相互关联的，在很大程度上决定了结晶工艺开发的成功。

ReactIR和ReactRaman系统地分析溶液和颗粒组成，每次都能达到所需的工艺终点。

• 系统地分析、记录和即时可视化溶液组分和颗粒晶胞配置。
• 光谱 PAT 工具（如 ReactIR 和 ReactRaman）与自动化反应器的结合使科学家能够将过饱和度作为控制参数；结晶过程在恒定的过饱和水准下运行，以实现更均匀的粒度分布。
• 集成的一键式分析可自动查找和显示有意义且易於理解的化学和结构信息，以便快速做出基於证据的决策。

使用 Dynochem 控制结晶

建模有助于结晶的开发和转移

对结晶的控制对于实现重要的品质属性至关重要，而且有大量相互作用因素会影响结晶度、晶体尺寸、粒度分布、多晶型等。Dynochem建模有助于揭示结晶背后的科学，并为结晶过程开发易于理解和实用的设计空间。Dynochem 使用来自原位分析测量的数据来类比溶解度/过饱和度曲线，将其作为关键变量的一个因素，包括温度、种子负载和冷却速率。与用于诱导结晶的方法（包括蒸馏和反溶剂添加）相关的变量可以快速建模，以确定冷却曲线对产品纯度和产量之间权衡的影响。在放大结晶（或缩小规模以进行故障排除）时，Dynochem 用于了解和优化物理化学变量，包括混合、搅拌速度和传热，以及它们对结晶的影响。Dynochem 建模可快速识别适当的工艺条件，以确保结晶得到良好控制，并在各个尺度上具有可重复性。