中药复方1区：浙中医团队揭示肾气丸减轻对乙酰氨基酚诱导的肝损伤
中药复方1区：浙中医团队揭示肾气丸减轻对乙酰氨基酚诱导的肝损伤
肾气丸（SQP）是一种传统中药复方，由桂枝、附子、地黄、山茱萸、牡丹皮、山药、茯苓和泽泻组成，比例为1:1:8:4:3:3:3:3。近年来，研究人员发现肾气丸对治疗各种肝病有效，但其具体机制和活性成分尚不清楚。最近，一项发表在《中药复方1区》的研究揭示了肾气丸减轻对乙酰氨基酚诱导的肝损伤的机制和活性成分。
研究背景
对乙酰氨基酚（APAP）因其解热和镇痛特性而常用，过量服用可导致严重肝损伤甚至急性肝功能衰竭。然而，治疗APAP诱导的肝毒性的选择是有限的。肾气丸是一种传统的中草药配方，已被证明对治疗各种肝病有效。然而，肾气丸对抗药物性肝损伤（DILI）的机制和活性成分尚不清楚。
研究目的
本研究旨在探讨肾气丸在实验室和动物环境中对APAP诱导的肝损伤的保护作用。它试图确定肾气丸靶向线粒体以减轻肝损伤的活性成分和潜在机制。
研究方法
研究团队建立了APAP诱导的小鼠肝损伤模型，以评估肾气丸的治疗效果。然后，本研究在体内和体外环境中使用UPLC-Q-TOF-MS分析了肾气丸的成分。网络药理学和GEO数据库有助于预测潜在的途径和靶点。通过光谱-效应关系分析确定了潜在的活性成分，并使用Seahorse分析和分子对接验证了它们的功效。
研究结果
肾气丸治疗显著减少了APAP引起的小鼠肝功能障碍、组织损伤、脂质代谢紊乱和炎症。在细胞测试中，肾气丸处理的血清显著增强了线粒体功能，维持了膜电位，降低了ROS水平，并阻止了线粒体通透性转换孔的打开。在生化方面，肾气丸逆转了APAP过量引起的p-AMPK、p-ACC、CPT1和ACADM表达的抑制。这项研究确定了肾气丸的97种体外成分和24种体内成分，其中8种显示出显著的线粒体益处。分子对接研究表明，福齐林和芍药苷可以激活AMPK。
研究结论
肾气丸通过AMPK-ACC-CPT1-ACADM途径增强线粒体功能，有效减轻APAP诱导的肝损伤。此外，本研究引入了一种新的策略，用于分析含药物血清的化学和药理学性质之间的关系，成功鉴定出具有线粒体活性的化合物。特别是茯苓碱和芍药苷，是有前景的线粒体保护剂，值得进一步研究。这项研究为使用肾气丸及其成分开发DILI的创新治疗方法奠定了基础。
前言
肾气丸（SQP）是汉代医学文献《金匮要略》中的一种古代中药方剂。它以滋养和加强肝脏和肾脏的能力而闻名。现代版本，现在称为桂附地黄丸，在《中国药典》2020年版中有详细说明，包括八种草药成分的混合物（表1）。肾气丸在治疗非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝功能衰竭方面显示出积极的临床效果。肾气丸通过提高Na+-K+-ATPase、Ca2+-Mg2+-ATP酶、琥珀酸脱氢酶和细胞色素氧化酶的活性来增强肝脏线粒体能量代谢。然而，促进肾气丸肝保护作用的具体机制和活性成分仍有待充分阐明
中医以其整体方法和多靶点治疗而闻名。然而，口服生物利用度低、成分复杂、作用机制不明确等挑战限制了其与现代药物开发的整合。为了克服这些问题，识别和理解中药的药理活性成分至关重要。血清药物化学已成为研究中药成分体内作用、吸收、分布和药物相互作用的有价值的方法。最近的研究越来越重视直接从血清中而不是从中药提取物中鉴定活性物质。此外，使用数学方法将药物“指纹”（光谱）与其药理学数据（效应）联系起来，可以帮助克服与分离和理解化学成分相关的挑战。本研究利用网络药理学和体外和体内实验，探讨了肾气丸缓解APAP诱导的肝损伤的机制和靶点。它还包括对肾气丸药物血清的光谱效应关系的分析，这增强了线粒体呼吸，并确定了潜在的药理学活性成分，用于进一步的活性评估、分子对接和验证。本研究旨在阐明肾气丸如何对抗APAP诱导的肝损伤，并鉴定其活性成分，这可能有助于开发DILI的治疗方法。
研究结果
肾气丸对肝损伤、血脂和炎症的影响。
肾气丸的化学成分的鉴定。
肾气丸缓解APAP诱导的肝损伤的网络药理研究。
肾气丸激活AMPK，上调CPT1和ACADM的表达。
肾气丸-药物治疗后血清的定量分析及活性评价。
谱效应关系分析肾气丸药物血清中潜在有效成分。
用肾气丸-药物治疗的血清可减轻APAP诱导的BRL-3A细胞线粒体损伤。
肾气丸药物血清对AMPK及其下游蛋白的体外影响。
线粒体呼吸中8种潜在活性成分的活性评价。
附子灵和芍药苷与AMPK蛋白的对接。
结论与讨论
本研究表明，肾气丸通过改善线粒体功能，特别是呼吸功能来减轻APAP诱导的肝损伤。在机制上，利用UPLC-Q-TOF-MS鉴定的血液成分进行的网络药理学分析，以及分子生物学实验表明，肾气丸通过AMPK-ACC-CPT1-ACADM信号通路调节线粒体功能。光谱效应关系分析表明，肉桂醛、芍药苷、新碱、甲氧基肉桂醛、肉桂醇、糠林、香豆素、苯甲酰甘胺等化合物是改善肝线粒体呼吸的活性成分。这一发现得到了实验验证的支持，附子灵和芍药苷也可以作为潜在的AMPK激活剂。这些结果支持了我们结合策略来揭示复杂中药配方中肝保护的机制和活性成分的方法。本研究为利用肾气丸及其活性成分开发治疗帝力的新方法奠定了基础。
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