利尿剂抵抗：定义、机制与管理策略
利尿剂抵抗：定义、机制与管理策略
利尿剂抵抗是心力衰竭患者常见的临床问题，其发生率约为25%-30%。本文将从定义、发生机制、评估方法和管理策略等方面，对利尿剂抵抗进行详细解读。
利尿剂抵抗的定义
利尿剂抵抗（DR）是指在使用袢利尿剂（如呋塞米）后，水钠排泄不满意，影响容量负荷的调控。具体表现为每日静脉使用呋塞米剂量≥80mg或使用等效剂量其他利尿剂后，仍无法达到合适尿量（0.5-1.0mL/kg/h）或每天体重减少小于0.5-1.0kg。
发生机制
肾前性因素
心力衰竭时，神经内分泌系统如肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS）长期过度激活，导致肾脏血流减少，增加了近曲小管钠和水的重吸收。同时，90%以上进入血液的袢利尿剂需要与白蛋白结合，低蛋白血症也是DR的重要因素之一。
肾小管因素
袢利尿剂前因素：应用袢利尿剂6-24小时后，机体会出现钠吸收的显著增加以平衡负钠效应，这种现象被称为利尿后钠潴留。因此，建议心力衰竭患者在饮食方面适度降低钠摄入量。
袢利尿剂因素：利尿剂的剂量-反应曲线呈S型，具有阈值和上限效应。对于严重心力衰竭患者，由于胃肠道黏膜水肿，口服利尿剂吸收延缓，导致剂量未能超过利尿阈值将导致DR。
袢利尿剂后因素：长期连续使用利尿剂治疗可引起代偿性远端小管肥大、远端小管功能亢进。
评估方法
容量状态评估
根据充血情况，容量状态可分为“干”（容量正常、容量不足）和“湿”（容量超负荷）两种状态；进一步根据发生部位，容量超负荷可分为血管内充血和组织充血。评估患者的容量状态，需要结合患者症状与体征、生物标记物、影像学检查和有创动力学监测等手段进行综合分析。
实验室检查
利钠肽：临床上常应用利钠肽协助评估容量状态，其主要反映血管内和心脏内充血情况。评估容量状态时应关注利钠肽的变化值而非其绝对值。
肾上腺髓质素：由内皮细胞和血管平滑肌细胞合成的一种介导血管舒张的肽类激素，其与水肿、端坐呼吸、肝肿大、颈静脉压增加等心力衰竭时容量超负荷的表现相关。
可溶性生长刺激表达基因2蛋白（sST2）：与炎症和纤维化相关，不受年龄、性别、肾功能和心房颤动（房颤）等影响。
影像学检查
X线胸片：肺水肿早期，可表现为心影增大、双上肺纹理增粗、增多或肺门影扩大。
经胸超声心动图：可以反映血流动力学及心脏结构与功能，对评估容量状态及容量反应性，具有良好的敏感性和特异性。
肺部超声：用于检测肺间质水肿。当肺内空气含量减少，肺密度增加时，出现的伪影即为B线。
颈静脉超声：颈内静脉压力高度、横截面积和直径变化可间接反映中心静脉压（CVP）。
肾静脉超声：容量超负荷导致肾静脉淤血和间质压力增加，诱发肾静脉出现不连续的血流模式。
有创的血流动力学监测
临床上常用的有创血流动力学评估容量的方法包括漂浮导管、脉搏波指示连续心排量监测（PiCCO）等，可通过监测CVP、右房压（RAP）和肺毛细血管楔压（PCWP）等反映血管内容量，监测血管外肺水（EVLW）等反映肺组织水肿情况。
管理策略
一般处理
发生DR后，需要评估患者全身状态，纠正低血容量、低血压、低钠血症、低蛋白血症、感染等可逆因素。当患者存在明显肺淤血、体循环淤血及水肿时应严格限制液体摄入量。每天液体摄入量控制在1500mL以内，保持每天负平衡约500mL，严重肺水肿者负平衡可达1000mL以上，以减少水钠潴留，缓解症状，并在限水限钠等生活方式干预的基础上积极优化药物治疗。
药物治疗
袢利尿剂的优化：包括给药途径调整、药物剂量增加及袢利尿剂改换、联合其他类型利尿剂等方面进行优化。
联合传统利尿剂：包括噻嗪类利尿剂、盐皮质激素受体拮抗剂、阿米洛利等。
联合新作用靶点利尿剂：包括托伐普坦、乙酰唑胺等。
联合其他辅助药物：包括重组人利钠肽、多巴胺、钙离子增敏剂等。
非药物治疗
在DR出现后，如经调整药物治疗方案，仍无法解决容量过负荷问题，应考虑非药物治疗方法。非药物治疗方法主要指肾脏替代治疗。超滤是最常用的肾脏替代治疗方法。超滤治疗本身可以减轻肾脏充血所造成的低灌注，使肾脏恢复对利尿剂的敏感性，所以超滤治疗作为解决DR的措施早期应用。