乌梅丸改善结肠炎相关结肠癌的作用机制研究取得重要进展
乌梅丸改善结肠炎相关结肠癌的作用机制研究取得重要进展
乌梅丸是一种由多种中草药组成的传统中药制剂，临床上用于治疗结肠炎相关结肠癌（CAC）。然而，其作用机制一直不甚明了。近日，云南中医药大学和天津中医药大学等机构的研究团队在《Phytomedicine》期刊上发表了一篇重要研究论文，通过综合运用转录组学、代谢组学和实验验证等技术手段，揭示了乌梅丸改善结肠炎相关结肠癌的作用机制。
研究背景
慢性肠道炎症性疾病在结肠癌（CRC）的发病中起着至关重要的作用。有效地阻止结肠癌（CAC）的发展可能有助于阻碍CRC的发展。乌梅丸是一种含有多种中草药提取物的制剂，临床上用于治疗CAC，但乌梅丸对CAC疗效的潜在机制尚不清楚。我们的研究首先基于综合转录组学和非靶向代谢组学以及相关实验验证，证明了WMP对转录和代谢水平的影响和机制。
材料和方法
通过单次注射偶氮甲烷（AOM），然后进行间歇性右旋糖酐硫酸钠（DSS）干预，随后给予WMP，建立CAC小鼠模型。最初，通过观察WMP干预后CAC小鼠的存活率、体重变化、结肠长度、肿瘤数量、肿瘤负荷和结肠组织的病理变化来评估WMP对CAC模型的治疗作用。随后，通过转录组学和非靶向代谢组学鉴定了WMP干预后CAC小鼠结直肠组织中的差异基因和代谢物。最后，基于转录组学和非靶向代谢组学的结果，通过蛋白质印迹、免疫荧光和ELISA验证了WMP对CAC小鼠过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）通路、Wnt通路和CC基序趋化因子配体3（CCL3）/CC基序趋化因子受体1（CCR1）轴的影响。
研究结果
研究发现，乌梅丸干预显著提高了结肠炎相关结肠癌（CAC）小鼠的存活率，减轻了体重减轻，缩短了结肠长度，减少了肿瘤发生，并改善了结直肠组织的病理变化，如腺体损伤、肿瘤发生和炎性细胞浸润。
转录组学和非靶向代谢组学结果显示，乌梅丸干预上调了脂肪酸氧化PPAR途径相关基因（Pparg、Ppara、Cpt1a和Acadm）和代谢物（L-肉碱和L-棕榈酰肉碱）的关键调控机制的表达。此外，它下调了Wnt通路相关基因（Wnt3、Axin2、Tcf7、Mmp7、Lgr5、Wnt5a、Fzd6、Wnt7b、Lef1和Fzd10等）和促炎相关基因（Il1b、Il6、Il17a、Ccl3和Ccr1等）。
实验验证表明，乌梅丸上调了CAC小鼠结直肠组织中PPAR通路相关蛋白[PPARγ、PPARα、肉碱棕榈酰基转移酶1A（CPT1A）和酰基辅酶A脱氢酶中链（ACADM）]。它还下调Wnt通路相关蛋白[β-catenin、T细胞因子（TCF）、淋巴增强子结合因子（LEF）和基质金属肽酶7（MMP7）]，抑制Wnt通路中关键转录因子β-catening的核转位，并抑制Wnt途径诱导的上皮间质转化（EMT）激活（上调E-cadherin和下调Vimentin）。此外，乌梅丸干预降低了促炎因子[白细胞介素（IL）-6、IL-1β和IL-17A]，降低了CCL3/CCR1轴因子，包括CCL3蛋白水平和F4/80+CCR1+阳性表达细胞的减少。
研究结论
乌梅丸通过上调PPARα介导的脂肪酸氧化、抑制Wnt信号通路介导的EMT和抑制CCL3/CCR1介导的炎症反应，显著抑制CAC肿瘤发生。
展望
虽然本研究揭示了乌梅丸改善结肠炎相关结肠癌的部分作用机制，但其深层作用机制仍有待进一步研究。未来可以通过比较乌梅丸灌胃前后血浆成分的变化，确定乌梅丸中主要成分的生物利用度。新技术，如单细胞RNA测序、空间转录组学和进一步的体外研究等，将有助于评估血液中乌梅丸成分的确切机制，并绘制结肠炎相关结肠癌上乌梅丸的“成分-靶细胞-靶蛋白”调控机制网络。