五味子治疗肝病的主要活性成分：木脂素
五味子治疗肝病的主要活性成分：木脂素
五味子（Schisandrae Chinensis Fructus，SC）是一种传统中药，具有收敛固涩、益气生津、补肾宁心之功效。近年来，五味子及其活性成分木脂素在防治肝病方面的应用日益增多，其保肝效果引起了公众和学术界的广泛关注。本文首次系统总结了木脂素在肝病治疗中的作用及其相关机制，为开发五味子/木脂素相关的保肝药物或功能性食品提供了科学依据。
肝病（Liver disease）是威胁整个人类健康的严重疾病，主要包括代谢性脂肪肝病、酒精性肝病、慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物性肝损伤、肝硬化以及肝细胞癌等。过去的十年中，全球范围内在抗击肝病方面都做出了重大努力，但它仍然是全球十大死亡原因之一。仅在中国，大约3亿人被病毒性肝炎（主要是乙型肝炎病毒），非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病等影响。不容乐观的是代谢性脂肪肝病和酒精性肝病的患病率和发病率还在持续上升，导致肝硬化和肝癌的负担。因此，制定新的治疗策略来解决这一重大的公共卫生问题具有重要意义。
五味子（Schisandrae Chinensis Fructus，SC）为木兰科植物Schisandra chinensis（Turcz.）Baill的干燥成熟果实。具有收敛固涩，益气生津，补肾宁心之功效。根据分布区域的不同，SC又有北SC与南SC之别。北SC主要集中于东北、内蒙古等地，而南SC主要分布于华中、西南等地。在传统中医药的使用中，SC已经被用于治疗肝炎、腹泻、咳嗽等多种疾病。此外，干燥成熟的SC果实可用作药物或功能性食品。
SC的化学成分十分丰富，主要包括木脂素，多糖，挥发油和有机酸等成分，其中木脂素是公认的特有活性成分。现代药理研究证明，SC中的木脂素具有肝保护，心脏保护，改善记忆障碍，抗癌，抗氧化，抗炎等作用。到目前为止，已有较多有关SC中的木脂素治疗肝病的科学研究实验发表，这些证据暗示着SC中木脂素对防治肝病具有巨大潜力，对揭示SC防治各种肝病的生物活性成分提供了科学证据。因此，本综述第一次全面总结了木脂素在肝病治疗中发挥的作用以及相关机制，为后续五味子/木脂素相关的肝保护药物或者功能性食品的开发奠定一定的科学基础。
根据骨架结构的不同，木脂素可分为单环氧木脂素、木脂内酯、环木脂素，环木脂内酯，双四氢呋喃木脂素和二苯并环辛二烯木脂素等。其中，二苯并环辛二烯木脂素仅存在于SC植物中，因此又被称为“SC型”木脂素，是一种在多方面具有良好生物活性的天然产物。其基本骨架结构是由两个苯基丙烷单元结合在一起的联苯化合物，这与其他草药中的木脂素不同。SC中总木脂素的含量约为2%～8%，是一种低极性小分子化合物。到目前为止，相关研究人员已分别从北SC和南SC中分离鉴定出70种和102种木脂素。一些重要木脂素的化学结构如图1所示。
图1 SC中主要木脂素的化学结构
基于现有的研究结果，通过化学结构的比较和木脂素生物合成的相似性，我们对二苯并环辛二烯木脂素的生物合成途径进行了细化和预测。二苯并环辛二烯木脂素的生物合成分为三个阶段。第一阶段是松柏醇的合成，其生化步骤在木脂素生物合成之间共享。苯丙氨酸酶（PAL）催化苯丙氨酸生成肉桂酸。然后肉桂酸在羟化酶、甲基转移酶、酰辅酶A连接酶、酰基辅酶A还原酶、脱氢酶等一系列酶的作用下转化为松柏醇。松柏醇通过松柏醇酰基转移酶（CFAT）和异戊烯醇合酶1（IGS1）转化为异丁二醇，之后两个异丁二醇分子通过指导蛋白（DIR）二聚化为渥路可脂素。然后通过植物中松脂醇-落叶松脂素还原酶（PLR）将渥路可脂素还原为四种不同结构的二氢愈创木酸。最后，二氢愈创木脂酸通过一系列邻甲基转移酶（OMT）和细胞色素P450（CYP450）酶转化为二苯并环辛二烯木脂素。目前，关于二苯并环辛二烯木脂素的合成研究较少，许多关键酶尚未鉴定。因此，希望通过对路径的合理预测，为后续研究提供一些研究依据。
图2 SC中木脂素的生物合成途径
SC中的木脂素可通过调节脂质代谢、抗纤维化、抗炎、抗氧化、抗肿瘤和调节胆汁酸代谢等途径发挥保肝作用。
图3 SC中木脂素的药理活性和潜在分子机制
SC中木脂素防治肝病的主要靶点和信号通路涉及腺苷酸活化蛋白激酶、内质网应激、固醇调节元件结合蛋白1c、自噬、转化生长因子-β、丝裂原活化蛋白激酶，微核糖核酸、核因子κB、核因子红细胞2相关因子2、热休克蛋白和孕烷X受体。
图4 SC中木脂素调节的主要靶点和信号通路
本文首先简介了SC治疗肝脏疾病的有效性，如代谢相关脂肪肝、酒精性肝病、胆汁淤积性肝病和急性肝损伤。随后，全面综述了SC的活性成分木脂素治疗肝病的药理作用和分子机制。重点阐述了木脂素通过多种信号途径来调节肝病的发生与发展。旨在为从SC/木脂素中开发保肝药物或功能性食品奠定科学基础。
第一作者
付珂，男。成都中医药大学博士研究生（在读），主要研究方向为中药不良反应与合理用药研究。参与国家自然科学基金、四川科技厅项目等多项。在国内外期刊公开发表学术论文40余篇，其中SCI收录32篇，第一作者论文11篇。
通信作者
李芸霞，中药学博士后，理学博士，教授，博士生导师。中华中医药学会中药基础理论副主任委员；四川省青年科技创新团队负责人；第八届全国高等中医药院校优秀青年；四川省中医药管理局学术和技术带头人；四川省学术和技术带头人后备人选；世界中医药学会联合会道地药材多维评价专业委员会常务理事。主持国家自然科学基金3项，中国博士后基金、四川省杰出青年基金等部省级以上课题12项，主研国家自然科学基金重点项目、国家重点基础研究发展计划（973计划）等部省级以上课题10余项。主编《连翘的系统研究与利用》专著，参编《系统中药学》等多部专著；发表学术论文140余篇，其中SCI论文91篇（第一作者或通讯作者83篇，五分以上文章47篇），核心期刊论文40余篇，申请专利5项，获授权3项（1项已转化），获四川省科技进步三等奖1项。受邀主编 Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 杂志特刊，并在The First New Zealand-China Non Communicable Disease Research Cooperation Forum做专题报告。累计指导培养博士研究生15人、硕士研究生27人。7名研究生获国家奖学金、5名研究生获四川省优秀毕业研究生等。
Lignans are the main active components of Schisandrae Chinensis Fructus for liver disease treatment: a review
Ke Fu, Shu Dai, Cheng Ma, Yafang Zhang, Shenglin Zhang, Cheng Wang, Lihong Gong, Honglin Zhou, Yunxia Li*
State Key Laboratory of Southwestern Chinese Medicine Resources, Key Laboratory of Standardization for Chinese Herbal Medicine, Ministry of Education, School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China
*Corresponding author.
Abstract
As a traditional Chinese herbal medicine, Schisandrae Chinensis Fructus (SC) has been used in medicine and food industry due to its health care and therapeutic effects. Over the past 20 years, the use of SC and its active ingredient lignans in the prevention and treatment of liver diseases has been increasing, and their hepatoprotective effects has increased the interest of the public and academia. Therefore, in the present work, we first determined the effectiveness of SC in the treatment of liver diseases such as metabolic associated fatty liver disease, alcoholic liver disease, cholestatic liver disease and acute liver injury. Subsequently, the pharmacological effects and molecular mechanisms of lignans, the active components of SC, for liver disease treatment were comprehensively summarized for the first time. The results showed that the lignans in SC could achieve hepatoprotective effects by regulating lipid metabolism, anti-fibrosis, anti-inflammation, anti-oxidation, anti-tumor and regulating bile acid metabolism. The mechanism mainly involved adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase, endoplasmic reticulum stress, sterol regulatory element binding protein 1c, autophagy, transforming growth factor-β, mitogen-activated protein kinase, microRNA, nuclear factor kappa-B, nuclear factor erythroid-2-related factor 2, heat shock proteins and pregnane X receptor signaling pathways. These results can lay a scientific foundation for the development of hepatoprotective drugs or functional foods from SC/lignans.
Reference:
FU K, DAI S, MA C, et al. Lignans are the main active components of Schisandrae Chinensis Fructus for liver disease treatment: a review[J]. Food Science and Human Wellness, 2024, 13(5): 2425-2444. DOI:10.26599/FSHW.2022.9250200.
本文编译内容由作者提供