Cell论文：揭开人类基因组中的潜伏病毒对癌症免疫治疗的影响
Cell论文：揭开人类基因组中的潜伏病毒对癌症免疫治疗的影响
内源性逆转录病毒（ERV）是数百万年前远古逆转录病毒入侵整合到人类基因组的遗迹，占据了人类基因组序列的8%左右。最新发表在Cell期刊上的一项研究显示，这些潜伏的ERV会在肾癌中重新激活，并触发针对癌症的免疫反应。
2025年2月28日，诺奖得主、哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所William Kaelin；免疫疗法和癌症疫苗先驱Catherine Wu及Broad研究所Steven Carr团队合作（蒋沁沁博士等人为第一作者）在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：HIF regulates multiple translated endogenous retroviruses: Implications for cancer immunotherapy的研究论文。
该研究发现，缺氧诱导因子（HIF）在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中调控多种内源性逆转录病毒（ERV）表达，这些ERV表达并翻译为HLA结合肽，进而引发抗原特异性T细胞反应。这一发现解释了肾癌为何有时候能够被免疫系统根除，也为癌症免疫治疗提供了新方向。
William Kaelin，2019年获诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他发现细胞如何感知和适应氧气供应；蒋沁沁，2018年博士毕业于宾夕法尼亚大学，之后在William Kaelin实验室进行博士后研究。
阻断CTLA-4、PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICI），对多种癌症类型非常有效，并且有可能实现治愈。然而，某些癌症类型对ICI治疗通常无反应，而且即使在已获批治疗的癌症类型中，其疗效也存在很大差异。
通常认为，黑色素瘤、错配修复缺陷型结肠癌以及非小细胞肺癌对免疫检查点抑制剂（ICI）的反应是由其高突变负荷所驱动的，而这种高突变负荷是新抗原的一个潜在丰富来源。相比之下，最常见的肾癌类型——透明细胞肾细胞癌（ccRCC），尽管其非同义突变相对于其他免疫原性肿瘤类型相对较少，但对ICI的反应也较为常见。ccRCC确实存在许多插入和缺失（INDEL）突变，但在这种情况下，INDEL负荷并不能预测对ICI的应答。
然而，ccRCC对ICI的反应并不令人意外，因为ccRCC一直以来都被认为是一种“免疫原性”肿瘤。尽管罕见，但ccRCC有时会自发缓解。高剂量IL-2对ccRCC有效，偶尔可产生持久缓解，但由于其毒性以及替代疗法的出现，该疗法如今已基本被放弃。
在实体瘤类型中，ccRCC具有特别高的浸润效应T细胞水平。然而，与其他肿瘤类型不同的是，在ccRCC中，T细胞浸润增加是一个不良的预后生物标志物，且对ICI治疗的应答的预测也不一致。
在大多数ccRCC中，pVHL肿瘤抑制蛋白的失活是肿瘤起始事件。pVHL形成一种泛素连接酶，将异二聚体HIF转录因子的α亚基作为降解目标。只有在氧敏感的EglN双加氧酶对HIFα进行脯氨酸羟基化之后，pVHL才能识别HIFα。HIF2α无法降解会促使ccRCC的生长。一种别构HIF2α抑制剂贝组替凡（belzutifan）最近获批用于治疗ccRCC。相反，稳定HIF2α的EglN抑制剂被用于治疗贫血。
内源性逆转录病毒（ERV）及其残余物（包括单独的长末端重复序列）占据了人类基因组的多达8%，但由于基因重组和其他突变，它们通常被视为退化无功能的。
但实际上，有些内源性逆转录病毒是可以被转录和翻译的。在许多癌症中都已证实了存在ERV的表达，这可能至少在一定程度上反映了癌细胞特有的全基因组DNA低甲基化（因为DNA甲基化通常会抑制ERV的转录）。
多项研究表明，相对于其它实体瘤类型，ccRCC更高水平地表达了ERV，并且ERV表达与其对ICI的应答可能性相关。
早在20多年前，美国国立卫生研究院（NIH）的Richard Childs及其同事对74名晚期ccRCC患者进行了异基因干细胞移植（allo-SCT）治疗，以期获得免疫反应性T细胞。
在其中一个被该疗法治愈的患者体内，他们鉴定出了循环系统的供体来源的T细胞，这些T细胞能与患者肿瘤细胞上由人类内源性逆转录病毒E（现称为ERVE-4）来源的HLA-A11结合肽（ATFLGSLTWK）发生反应，并且在体外能特异性地杀死这些肿瘤细胞以及一部分HLA-A11阳性ccRCC癌细胞系。ERVE-4在ccRCC中可检测到表达，但在正常组织或其他癌症中未检测到。他们随后证明，ERVE-4受HIF2调控，这或许可以解释其在ccRCC中的上调现象。
上述发现引出了一个问题：ERVE-4是独一无二的吗？肾透明细胞癌中是否存在其它具有免疫原性的HIF2响应型内源性逆转录病毒？
在这项最新研究中，研究团队证实，ERVE-4只是众多由缺氧诱导因子（HIF）诱导、在肾透明细胞癌（ccRCC）中被翻译成与人类白细胞抗原（HLA）结合的肽段，并能够引发抗原特异性T细胞响应的内源性逆转录病毒（ERV）之一。除了ERVE-4，还有ERV3.2、ERV4818等。此外，该研究还发现，使用临床级缺氧诱导因子（HIF）稳定剂，可在非透明细胞肾细胞癌（non-ccRCC）肿瘤中诱导ERV表达。
该研究的核心发现：
- 在肾癌中，缺氧诱导因子2（HIF2）在转录水平上调许多相对完整的内源性逆转录病毒（ERV）；
- 其中一些ERV被转录并作为HLA结合肽呈递；
- 在成功的肾癌免疫治疗后，可检测到对抗此类肽的T细胞；
- 用HIF激动剂可在非肾癌细胞系中诱导ERV表达。
之前的研究显示，肾癌不同于大多数其他形式的癌症，有时可以被免疫系统根除，但确切的原因尚不清楚。这项研究提示我们，肾癌细胞表面存在的内源性逆转录病毒蛋白片段，可能作为抗原，激活了免疫系统可以对肾癌细胞的攻击。这项研究也表明，在开发新型癌症免疫疗法时，我们可以探索利用内源性逆转录病毒（ERV）的新方法，例如，开发靶向ERV的癌症疫苗，以及基于TCR的细胞疗法（在T细胞表面表达异源ERV反应性TCR）。
本文原文来自Cell