2024中国哮喘指南｜诊断、评估、分型、治疗，重度哮喘诊疗新规范！
2024中国哮喘指南｜诊断、评估、分型、治疗，重度哮喘诊疗新规范！
【导读】2024年新版《支气管哮喘防治指南》对重度哮喘的诊疗路径进行了重要修订，不仅更新了诊断标准和评估方法，还明确了生物靶向药物的使用时机。这些变化将为临床医生提供更精准的治疗指导，有助于改善重度哮喘患者的预后。
在全球范围内，重度哮喘约占哮喘患者总数的3%~10%。根据我国哮喘患病和发病危险因素流行病学调查（CARE）结果，我国重度哮喘患者占比为7.1%。尽管重度哮喘在哮喘患者中仅占少数，其疾病负担却占据了哮喘总负担的很大一部分。重度哮喘具有明显的异质性和复杂的病理生理特点，表现为临床控制水平差、频繁急性发作以及较高的未来风险，不仅严重影响患者的生活质量，还造成了沉重的社会经济负担。
近日，《支气管哮喘防治指南（2024年版）》发布。该指南结合近年来哮喘领域的国内外循证医学研究成果，对重度哮喘的诊疗路径进行了调整。本文将结合2024版指南的更新要点，解读重度哮喘诊疗策略的变化，以期为临床实践提供参考。
诊疗更规范！
解析重度哮喘诊疗路径变化
2024版指南对重度哮喘的诊疗策略进行了多处关键性修订。为便于临床应用，本文提炼核心诊疗要点，据此绘制重度哮喘诊疗路径图（图1），以供参考。
诊断：关注基于规范化治疗的“未控制”
在临床实践中，重度哮喘的诊断是基于规范治疗后病情仍未控制而做出的回顾性诊断。2024版指南在2020版指南的基础上，对重度哮喘的定义进行了更新，明确了“规范治疗”的具体标准。具体而言，患者需满足以下条件：连续3个月及以上规范使用中-高剂量ICS-LABA治疗方案，并针对共患疾病及环境因素进行有效处理。
2024版指南还详细介绍了“中-高剂量ICS-LABA治疗方案”的3种具体情况：吸入高剂量ICS-LABA治疗方案后未控制；吸入高剂量ICS-LABA治疗方案后得到控制，但减量为中剂量ICS-LABA治疗方案后出现加重或未控制；长期规范吸入中剂量ICS-LABA治疗方案一直未控制。并强调在诊断过程中，应综合考虑症状控制水平、急性发作史、肺功能水平以及全身糖皮质激素使用情况等因素，判断患者是否处于“未控制”。
评估：需评估依从性、吸入技术以及是否存在2型炎症
规范使用哮喘控制药物以及正确使用吸入装置是决定患者病情能否得到有效控制的关键因素。因此，2024版指南指出，在进行重度哮喘评估时，应对患者的治疗依从性和吸入技术进行评估，以确保治疗的有效性。
在重度哮喘的管理中，明确分型是实现个体化精准治疗、改善患者临床获益的关键所在。依据2型炎症在哮喘发病中的作用，可以分为2型和非2型哮喘。与2型哮喘对应的临床表型包括早发过敏性哮喘、晚发持续嗜酸性粒细胞性哮喘等，非2型哮喘则包括肥胖相关性哮喘等。其中，EOS表型为重度哮喘中最常见表型，我国占76.8%。
2024版指南指出，应通过外周血嗜酸性粒细胞（EOS）水平等关键指标明确区分患者是否存在2型炎症。满足下列任一指标可作为2型炎症的判断依据：
（1）外周血EOS计数≥150/μL；
（2）诱导痰EOS比例≥2.5%；
（3）呼出气一氧化氮（FeNO）≥20 ppb；
（4）过敏原驱动。
需要注意的是，为减少假阴性，外周血及诱导痰EOS计数或FeNO的检测应在OCS停用至少1~2周后，或使用最低剂量的OCS情况下进行，建议可参考规范治疗前或近一年的水平，或动态观察。
治疗：中剂量ICS-LABA控制不佳即可启用生物靶向药物，OCS成为最后的治疗手段
2024版指南对重度哮喘的治疗策略进行了重要修订，主要包括以下两个方面：
中剂量ICS-LABA控制不佳即可启用生物靶向药物。具体而言，2024版指南将生物靶向药物列为第4级治疗的其他控制药物选择，并推荐在原有规范化使用中-高剂量ICS-LABA等基础上，具有2型炎症特征的重度哮喘患者可使用生物靶向药物，如抗IL-5受体α（IL-5Rα）单抗、抗IgE单抗、抗白细胞介素（IL）-5单抗、抗IL-4Rα单抗等。
OCS被列为最后的治疗手段。鉴于OCS副作用较大，2024版指南指出，仅在以下情况下，才考虑附加低剂量OCS作为最后的治疗手段：患者吸入技术和依从性良好，已接受第5级规范化治疗，但仍然症状控制不佳和（或）频繁急性发作，同时需排除其他诱发因素和其他附加治疗（包括可获得和可负担的生物靶向药物）。
随访：定期进行个体化评估和治疗方案调整
随访是了解患者病情和调整治疗方案的关键环节。2024版指南建议，应当对每例患者进行定期评估，并根据评估结果及时调整治疗方案以达到并维持哮喘控制。对于使用生物靶向药物的重度哮喘患者，应每3~6个月进行疗效、不良反应及患者喜好等评估，也可对哮喘良好控制的患者减少维持用药。
若患者对2型炎症生物靶向药物治疗反应良好，可以优先考虑减少和停止OCS维持治疗，酌情减少ICS-LABA维持剂量，但不应停止ICS-LABA的维持治疗。使用三联药物维持者，可先减少LAMA，若患者在减药后未能达到哮喘控制，则恢复原来的维持用药。
如患者对于生物靶向药物治疗反应不佳或者患者无2型炎症特征，则需在停止原有生物靶向药物的基础上进一步评估以及明确是否诊断错误或者存在共病未控制，再次评估吸入依从性、吸入技术以及过敏原和危险因素是否控制。
治疗更精准！
EOS指导重度哮喘分型和精准治疗决策
随着对哮喘炎症机制的深入探索，研究发现2型炎症反应与哮喘的发病密切相关。2型炎症常表现为外周血/诱导痰EOS升高和（或）FeNO升高，并可能伴有特应性或总IgE升高。这一炎症特征不仅影响了患者的临床表现，还可影响患者对不同治疗的反应。因此，明确气道炎症表型对于个体化精准治疗至关重要，尤其是生物靶向药物的选择。
2024版指南建议识别患者是否伴有2型炎症，并列出了2型炎症的判断依据（详见上文）。其中值得关注的是，2024版指南特别推荐，目前外周血EOS计数≥150/μL可作为判定EOS表型或2型炎症内型的依据，亦可作为评估抗炎治疗效果和启动及评估生物靶向药物是否有效的指标之一。并建议重度哮喘患者每3个月检测外周血EOS计数。这一推荐凸显了EOS在哮喘病理机制以及临床诊疗中的关键作用。
EOS介导多种病理改变，与临床预后密切相关
在哮喘的病理过程中，EOS扮演着核心角色。当气道上皮受到空气污染物或其他诱因刺激时，IL-4、IL-5、IL-13等炎症因子的表达显著上调，这些因子可进一步驱动EOS的分化、激活、迁移和存活。活化的EOS通过脱颗粒作用释放毒性蛋白颗粒和其他炎性介质，从而引发一系列病理改变，包括气道高反应性、黏液过度分泌、组织损伤以及气道重塑。从临床角度来看，EOS水平的升高与急性发作风险增加、肺功能下降、住院率上升等密切相关。
EOS可预测生物靶向药物治疗反应
EOS水平对生物靶向治疗反应的预测价值同样不容忽视。一项纳入2295例患者的汇总分析表明，重度哮喘患者在接受生物靶向药物治疗时，其急性发作率、肺功能[支气管舒张剂前第一秒用力呼气容积（FEV1）]、哮喘症状控制等临床指标的改善随基线外周血EOS水平升高而增加。此外，一项多国纵向队列研究也发现，基线外周血EOS水平较高的患者在接受生物靶向药物治疗后，更有可能实现长期口服糖皮质激素（LTOCS）的减量（外周血EOS水平每增加1倍，OR=1.15，95%CI：1.03-1.27）。
这些研究结果提示，EOS既是重度哮喘的关键治疗靶点，也是明确患者分型的重要指标。它在指导生物靶向治疗决策中发挥关键作用，为临床精准治疗提供了重要依据。
策略更优化！
生物靶向药物助力实现临床治愈
近年来，生物靶向药物相继问世，已成为重度哮喘治疗的重要选择。2024版指南将生物靶向药物纳入第4级治疗的其他控制药物选择。对于使用中-高剂量ICS-LABA或者联合LAMA依然未达到哮喘控制的重度哮喘患者，可根据2型炎症特点及共病等情况选择合适的生物靶向药物。相较于2020版指南，2024版指南更新了各生物靶向药物的循证证据，并进一步明确了其适用人群。
抗IL-5Rα单抗
作用机制：该药直接靶向结合EOS表面IL-5Rα，阻断IL-5与受体结合，并结合自然杀伤细胞，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用快速诱导EOS凋亡。
临床疗效：抗IL-5Rα单克隆抗体用于重度嗜酸性粒细胞性哮喘，可快速并显著降低外周血、痰及组织EOS计数，患者症状快速改善，降低年急性发作率达74%，实现肺功能改善和提升，提高生活质量，同时显著减少OCS及ICS-LABA等背景用药的剂量，可实现较高“临床治愈”。
适用人群：外周血EOS≥150/μL的重度哮喘患者。
抗IL-5单抗
作用机制：该药特异性结合IL-5，阻断IL-5信号通路，抑制体内的EOS的生物活性并使其数量降低至正常水平，从而控制EOS所介导的炎症，改善气道组织损伤及气道重塑等。
临床疗效：抗IL-5治疗可以减少重度哮喘患者的哮喘急性发作50%以上、减少68%的急诊就诊或住院率，减少OCS剂量，改善哮喘控制和肺功能，提高患者生活质量等。国内数据提示其可以减少65%的哮喘急性发作和70%的急诊或住院事件。
适用人群：外周血EOS≥150/μL或≥300/μL的重度哮喘患者。
抗IL-4Rα单抗
作用机制：该药与IL-4Rα结合，同时阻断IL-4和IL-13信号通路，抑制气道炎症，降低FeNO、痰EOS和IgE水平。
临床疗效：可显著减少黏液堵塞和气道重塑，同时改善肺通气和小气道功能。治疗后患者急性发作率降低47.7%~59%，在外周血EOS计数≥300/μL的患者中急性发作率降低71%；同时可改善症状和肺功能，减少OCS用量。
适用人群：控制不佳的重度哮喘患者，其2型炎症生物标志物高于特定水平（如外周血EOS≥150/μL且≤1500/μL; 或FeNO≥25ppb）; 或需要OCS进行维持治疗的哮喘患者。
抗IgE单抗
作用机制：该药能够特异性地与游离IgE的Fc段结合，阻断IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞等靶细胞的FcεRI受体结合，从而抑制IgE介导的肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化和脱颗粒。
临床疗效：抗IgE单抗治疗可改善重度哮喘患者的症状、肺功能和生活质量，减少OCS和急救用药，降低哮喘严重急性发作率。中国上市后大型真实世界研究提示 16周治疗应答率超70%，90%以上患者未发生哮喘急性发作。
适用人群：用于吸入中-高剂量ICS，并联合LABA、LAMA等其他控制药物治疗后，症状仍未控制，且血清总IgE水平增高的中重度过敏性哮喘。
上述生物靶向药物通过精准靶向炎症通路或生物标志物，能够从多方面改善患者的临床获益，且安全性良好，为实现临床治愈（无症状时长达到一年及以上、无急性发作、肺功能检测结果正常或基本正常、无需OCS治疗）提供了有力支持。此外，2024版指南指出，在生物靶向药物治疗后，应每3~6个月进行随访，必要时对治疗方案进行调整（详见上文）。
小结
2024版指南对重度哮喘的诊疗路径进行了全面优化，通过修订重度哮喘定义、确立2型炎症的判断依据以及明确生物靶向药物的启用时机，为临床实践提供了更具针对性和可操作性的指导。同时，EOS作为关键生物标志物，贯穿于重度哮喘分型、治疗决策及疗效预测的全过程，进一步推动了重度哮喘的精准治疗。此外，生物靶向药物的使用也使得临床治愈的实现成为可能。