ERA东总特约 | PLA2R1表位扩散与膜性肾病的个体化治疗

ERA东总特约 | PLA2R1表位扩散与膜性肾病的个体化治疗

第61届欧洲肾脏病协会（ERA）年会于2024年5月23日至26日在瑞典斯德哥尔摩举行，今年的会议主题是“重新思考肾脏健康和改革肾脏护理（Rethinking Kidney Health and Transforming Kidney Care）”。本次大会评选出了TOP 10研究，中国医学论坛报特邀东部战区总医院刘志红院士团队，对TOP 10研究进行深入解读。

PLA2R1表位扩散与膜性肾病的个体化治疗

研究背景

膜性肾病（MN）是一种以肾小球基底膜上皮下免疫复合物沉积为特征的肾脏疾病，也是引起成人肾病综合征的常见病因。其自然病程在不同患者之间存在多样性，可表现为自发缓解、持续性肾病综合征状态或病情恶化并进展至终末期肾病。这种临床表现的多样性提示应对不同的患者进行危险分层，根据疾病进展的风险进行个体化管理。

M型磷脂酶A2受体1（PLA2R1）蛋白是一种表达于足细胞膜表面的大分子跨膜蛋白，也是MN主要的靶自身抗原，约50%~70%MN患者体内可检测到抗PLA2R1抗体，PLA2R1有多个抗原决定簇，患者对PLA2R1的抗体反应可以是单一免疫优势域（非扩散者），也可以是对抗CTLD1、CTLD7和/或CTLD8等多个域的抗体（称为表位扩散）。表位扩散既可强化机体对病原体的免疫应答，也可能与自身抗体介导的自身免疫病恶化相关。既往研究表明，表位扩散可能与MN患者对利妥昔单抗的治疗反应和预后有关，单一表位者自发缓解的可能性更高，对治疗的反应和预后也更好。因此有学者提出应基于是否存在PLA2R1表位扩散及扩散类型设立个体化的给药方案，本次欧洲肾脏协会大会（ERA）公布了初步研究结果。

研究设计

这是一项来自法国的前瞻性、多中心、随机对照临床研究，共纳入64例PLA2R1相关的MN患者，随机分配为GEMRITUX方案组（即对症治疗6个月，如6个月后肾病综合征状态持续，则给予两剂利妥昔单抗375mg/m2治疗）和个体化给药组（即基线时没有表位扩散的患者按照GEMRITUX方案进行治疗，而基线或6个月时存在表位扩散、肾病综合征状态持续的患者给予两剂利妥昔单抗1g治疗）。主要研究终点为第12个月时的临床缓解率。次要研究终点包括完全缓解率（定义为UPCR＜3.5g/g且较基线下降50%以上，血清白蛋白改善，血清肌酐升高不超过20%）和部分缓解率（定义为UPCR＜0.3g/g，血白蛋白正常）、免疫学缓解情况、尿蛋白、尿白蛋白尿、血清肌酐和PLA2R1抗体滴度变化等。

研究结果

64例受试者中有3例因失访而被排除，61例纳入最终分析。两组患者在基线年龄、性别、血清白蛋白、UPCR、抗PLA2R1滴度和PLA2R1表位扩散率方面均无显著差异。观察12个月，GEMRITUX组和个体化治疗组各有34%和69%的患者达到了临床部分缓解（P = 0.0105）。对于未出现表位扩散的患者，两组之间在临床缓解率方面无统计学差异（38% vs 50%；P = 0.710）。但对于出现表位扩散者，则个体化治疗组组达到临床缓解的比例更高（36% vs 87%；P = 0.0078）。在完全缓解率方面，两组无显著差异（0% vs 16%；P = 0.0538）。

研究点评

抗PLA2R1抗体的发现是10余年来肾脏病领域的重大进展之一，研究表明它不仅是诊断特发性MN敏感性和特异性都很高的血清学标志物，在疾病活动度监测和判断治疗反应/指导预后方面都具有独特的价值。而对PLA2R1抗原表位扩展的深入研究为我们进一步了解MN进展的机制打开了又一扇窗口。

目前MN的管理主要依据2021年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）制定的肾小球疾病管理指南，主要根据蛋白尿、eGFR水平和既往对肾素-血管紧张素拮抗剂治疗的反应进行危险分层，并根据疾病进展的不同风险确定治疗方案。其中仅把抗PLA2R抗体滴度＞50RU/ml作为一种高危因素，此外，推荐治疗过程中每间隔6个月监测抗PLA2R抗体滴度，根据抗体水平调整治疗方案。

本次ERA年会上，来自法国尼斯大学医院罕见病中心的学者针对PLA2R1相关性MN患者，提出了一项基于PLA2R1表位识别的治疗方案。该方案利用对PLA2R1表位的特异性识别，对不同抗体反应模式的患制定不同的治疗策略，以达到提高缓解率的目的。

研究结果提示出现表位扩散的患者，应立即接受大剂量利妥昔单抗的治疗，以增加其达到临床缓解的机会。这一结果支持MN患者根据PLA2R1抗体的表位扩散情况进行危险分层，并制定个体化的治疗方案。PLA2R1抗体表位识别为优化MN患者的治疗策略和改善患者预提供了新的希望和方向。