高尿酸血症与肾脏疾病
高尿酸血症与肾脏疾病
高尿酸血症不仅会引发痛风，还会对肾脏造成损伤。尿酸或尿酸结晶的沉积可导致急性尿酸性肾病、慢性尿酸盐肾病和尿酸性肾结石等肾脏疾病。此外，一些遗传性肾病也会以高尿酸血症为特征。本文将详细介绍这些疾病的发生机制、临床表现及治疗方案。
急性尿酸性肾病
急性尿酸性肾病（UAN）是由于尿酸在远端肾小管和集合管内沉积，引起急性少尿或无尿性肾衰竭。最常见的原因是恶性细胞迅速更新的患者，如白血病、淋巴瘤患者在接受化疗时。其他可能的患者包括癫痫发作、Lesch-Nyhan综合征、家族性肾性“低”血尿酸症的患者在运动时等。
值得注意的是，肾性低血尿酸症病人也可能发生UAN，因此不能因为“此前的”血尿酸数值偏低而忽视UAN的可能。UAN通常没有尿路相关症状，但如果发生肾盂或输尿管梗阻则可出现腰痛。UAN患者的尿液分析可见许多尿酸结晶。
对于高危病人，如某些白血病、淋巴瘤等高危肿瘤溶解综合征者，应采取预防UAN的措施，如静脉扩容、注射重组尿酸氧化酶等。一旦发生UAN，应通过静脉补液和袢利尿剂增加尿量来“冲洗”尿酸结晶，并积极使用尿酸氧化酶治疗。
慢性尿酸盐肾病和尿酸性肾结石
慢性尿酸性肾病是由尿酸盐结晶沉积于肾髓间质组织引起。这种结晶会引起慢性炎症反应，可能导致间质纤维化和慢性肾脏病。虽然肾活检显示肾髓质中有尿酸盐结晶可以提示该病的存在，但这并不具有独特性，其他慢性肾病也可能有此肾活检表现。
从发病机制来说，这类病人不只是血尿酸高，还有尿尿酸高。研究表明，每日尿液尿酸排泄量超过1100mg（6.5mmol）时，尿石病的发病率为50%。酸碱度对尿酸的溶解度有很大影响，尿液pH值为7时尿酸溶解度约为1.2mmol/L，而当尿液的pH值为5.0时溶解度降至0.09mmol/L。因此，提升尿液的pH值可以提升尿液的尿酸溶解度，从而预防和治疗尿酸性肾结石。具体方法包括摄入足够多的水分，使24小时尿量至少达到2L，以及口服枸橼酸钾（或碳酸氢钾），将尿液的pH控制在6.5~7.0。但需要注意口服枸橼酸钾的副反应和成本，因此更多摄入水分是首选。
如果上述措施未能控制尿酸性肾结石，则要考虑口服降尿酸药物。当尿液量不足时，尿酸性肾结石的风险显著增高。
以高尿酸血症为特征的遗传性肾病
很多慢性肾病在肾功能显著下降时都会出现血尿酸偏高，这是因为排泄尿酸是肾脏功能的一部分。但是，有一些遗传性肾病，其比较突出的临床特征是高尿酸血症。其诊疗有一定特殊性。风湿科医生应该对此有一定了解。
另外，也有一些疾病也可以带来高尿酸血症，只是其他临床表现较为突出。因此不在本篇讨论范畴。比如，次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase, HGPRTase) 缺陷。该病的临床命名是 Lesch-Nyhan 综合征。其临床突出的点是受累男孩存在发育里程碑延迟、智力障碍、锥体外系及锥体运动症状；还可发生自残行为。
而尿调素相关常染色体显性肾小管间质性肾病（UMOD 基因突变）、REN 基因突变引起的常染色体显性肾小管间质性肾病则不然。其临床突出点就是高尿酸血症，儿童早发痛风。
常染色体显性肾小管间质性肾病 (autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease, ADTKD) 是一组以肾功能进行性下降为特征的罕见常染色体显性遗传疾病。它涉及多个基因，因此目前多以病变基因作为进一步的细分类基础。
尿调素相关 ADTKD
尿调素相关 ADTKD 涉及的是 UMOD 基因突变。该基因突变后，会引起尿调素在细胞内蓄积，从而导致肾小管细胞萎缩和死亡。其临床表现如下：
- 早发痛风：受累个体可能在青少年期发生痛风；中位发生年龄约为 25 岁。
- 可能偶然发现肾功能衰退（比如，血清肌酐升高），但尿检无明显异常 (即无蛋白尿和血尿)，肾脏超声检查结果通常正常。
- 家族性受累，即有早发痛风，不明原因肾功能衰退。
根据相关临床表现 (早发痛风、不明原因的慢性肾衰和尿检无明显异常) 和明确的痛风或慢性肾衰的家族史，即可疑似有 UMOD 基因突变。然后根据基因检测从而确诊。
虽然，这类病人的肾脏活检的典型表现是弥漫性肾小管间质纤维化，可能观察到形成肾小管囊肿的肾小管扩张。但这些肾脏病理改变并没有诊断意义。因为有此表现的也可以是其他慢性肾病。而很早期的 UMOD 基因突变病人，也未必会有此肾脏病理改变。
图源：站酷海洛
虽然有些研究性单位可以用免疫荧光显微镜来检测尿调节素抗体，其结果会证实尿调节素在肾小管细胞中异常沉积，但绝大多数临床病理中心没有这能力。而基因检测更为实际。
有临床对照研究发现，这类病人口服别嘌醇治疗是可以降低血尿酸水平，也还能延缓肾功能衰退速度。这点跟其他的「慢性肾病的高尿酸血症」是显然不同的。其他病因的慢性肾病患者，别嘌醇降尿酸未能保护肾脏。
当然，由于数据有限，尚缺乏大规模的高质量 RCT 证据支持，即目前别嘌醇治疗的证据效力还不足。但考虑到这类病人的罕见程度，这是可以理解的。
REN 基因突变的 ADTKD
REN 基因突变在 ADTKD 的病因中最少见，但也最为特别。患者的血浆肾素水平较低，但在应激期可能会升高至正常低限。低肾素状态会产生特征性临床表现。
其表现有：
- 正常低限血压；因为低肾素。
- 血清钾轻度升高，也可能出现酸中毒，需要补充碱。
- 肾前性氮质血症倾向。即对 ACEI、非甾体消炎药、腹泻、发热等很敏感，很容易诱发急性肾损伤。
- 贫血；表现为低促红细胞生成素水平 (即低增生) 的贫血。很早即可出现，而此时病人的肾脏功能往往是正常的。也是低肾素所致。
- 高尿酸血症可自儿童期出现，痛风可能见于成年早期。
- 家族受累；早发慢性肾衰。
如果儿童有慢性肾病家族史加以下情况之一，应高度怀疑 REN 基因突变在 ADTKD：
- 原因不明的贫血，如果血清肌酐升高，则前者与 eGFR 的降低不成比例。
- 急性肾损伤史。
- 慢性肾病合并高钾血症、低或正常低限血压和高尿酸血症。
一旦高度怀疑，则考虑检测基因来确诊。
目前只有理论上的可能治疗措施，即高钠饮食、氟氢可的松。因为绝大多数的慢性肾病患者都会强调低钠饮食。但对于这类病人低钠饮食反而成为诱发急性肾损伤的重要原因。因此，识别出来是很有意义的。
不过，由于病人数量极少，缺乏对照研究数据支持上述治疗措施的价值。
参考资料：
- Uptodate 临床顾问
- 《Kelley and Firestein's Textbook of Rheumatology》（第 11 版）
- 《Comprehensive Clinical Nephrology》（第 6 版）