2025药典法规年药厂微生物污染风险控制与纯化水系统应对新规挑战
2025药典法规年药厂微生物污染风险控制与纯化水系统应对新规挑战
2025年是药典法规实施的重要年份，药品和化妆品行业在质量和微生物控制方面将迎来更加严格的要求。特别是微生物污染风险的控制，成为药厂质量部和工程部工作的重中之重。洋葱伯克霍尔德菌（Burkholderia cepacia）等高风险微生物的污染管控，更是需要提前预警和防范。本文将从纯化水系统的日常维护、巡检要点、微生物控制难点等方面展开，为药厂相关部门提供全面的解决方案。
2025药典法规对微生物控制的新要求
法规背景
2025年药典法规年对药品和化妆品的微生物控制提出了更高要求，特别是对非无菌制剂，高风险产品（如无菌制剂、吸入剂等）的生产环境和水系统管理。新法规强调：
- 微生物限度更严格：对纯化水、注射用水等关键介质的微生物限度要求更加严格。
- 风险管控更全面：要求企业对微生物污染风险进行全面评估和控制，特别是对洋葱伯克霍尔德菌等高风险微生物的监测和治理。
- 数据管理更规范：要求企业对微生物检测数据进行详细记录和分析，确保可追溯性。
对药企的影响
- 质量部压力增加：质量部需要制定更严格的微生物控制标准，并监督执行。
- 工程部任务繁重：工程部需优化纯化水系统设计，加强日常维护和消毒。
- 生产成本上升：微生物控制要求的提高可能导致消毒频率增加、设备改造等成本上升。
常见纯化水系统微生物超标的原因分析
需氧菌数据超标的可能原因
- 消毒频率不足：纯化水系统的消毒频率未达到微生物控制要求，导致微生物滋生。
- 生物膜形成：管道、储罐等表面形成生物膜，为微生物提供了滋生的温床。
- 取样点污染：取样操作不规范或取样点存在污染，导致检测结果不准确。
- 系统设计缺陷：纯化水系统存在死角或难以清洁的区域，导致微生物积聚。
- 环境因素：车间洁净区环境不达标，微生物通过空气或人员操作进入纯化水系统。
解决思路
- 增加消毒频率：根据微生物检测结果，合理调整消毒频率。
- 优化系统设计：减少死角区域，防止生物膜形成。
- 规范取样操作：加强人员培训，确保取样操作规范。
- 环境控制：确保车间洁净区符合GMP要求。
质量部与工程部巡检的关键点（纯化水系统）
巡检频率与内容
- 日常巡检：每天对纯化水系统进行巡检，重点关注微生物指标、水质参数（如电导率、TOC等）以及设备运行状态。
- 定期维护：每周对纯化水系统进行全面检查，包括管道、储罐、过滤器等关键部件。
- 消毒频率：根据微生物检测结果，合理调整消毒频率，确保系统处于无菌状态。
巡检中需特别关注的方面
- 微生物检测数据：每天取样检测需氧菌、霉菌、芽孢等微生物指标，及时发现异常，特别关注不可接受微生物风险识别，洋葱伯克霍尔德菌。
- 生物膜风险点：重点关注管道弯头、阀门、储罐底部等易形成生物膜的区域。
- 消毒效果验证：每次消毒后，需对消毒效果进行验证，确保微生物被彻底清除。
- 环境控制：检查车间环境是否符合洁净区要求，防止外部微生物污染纯化水系统。
针对不可接受微生物控制的巡检要点
质量部在车间纯水系统巡检应注意的方面
- 微生物检测方面
- 除了常规的需氧菌、霉菌、酵母菌等检测外，质量部要特别重视不可接受微生物（如洋葱伯克霍尔德菌）的检测。在巡检时，要确保检测方法准确可靠，对纯水系统不同位置的水样（如进水口、出水口、储水罐等）进行定期微生物培养和分析。
- 对于不可接受微生物的检测，要采用灵敏度高的检测方法，如采用特定的选择性培养基进行分离培养，然后通过生化鉴定、分子生物学检测（如PCR检测特定基因片段）等方法进行准确鉴定。
- 追溯与记录
- 建立完善的质量追溯体系，当发现不可接受微生物时，能够迅速追溯到微生物的来源。这包括查看纯水系统的操作记录、设备维护记录、水源变化记录等。
- 详细记录每次巡检中关于微生物检测的结果、发现的问题以及采取的措施，以便于后续的分析和改进。
工程部在车间纯水系统巡检应注意的方面
- 系统部件检查
- 重点检查那些容易滋生不可接受微生物的系统部件。例如，对于活性炭的吸附性能进行定期检测，如果活性炭对特定有机物或微生物的吸附能力下降，可能预示着有不可接受微生物滋生的风险。
- 检查系统的密封性，防止外界微生物的侵入。特别是在接口处、阀门处等容易出现密封问题的地方，一旦发现有泄漏迹象，应及时修复，避免形成微生物滋生的死角。
- 环境监测关联
- 考虑纯水系统周围的环境对系统的影响。如果车间环境湿度较高或者周围存在污染源，可能会增加纯水系统受到不可接受微生物污染的风险。工程部在巡检时，要关注车间环境的温湿度、通风情况等，并采取相应的措施，如加强车间空气洁净处理、改善通风条件等。
以纯水系统为例分析洋葱伯克霍尔德菌控制迎检要点
洋葱伯克霍尔德菌的特点
洋葱伯克霍尔德菌是一种存在于自然环境中的革兰氏阴性菌，它具有很强的适应性，在潮湿、有营养物质的环境中容易生长。在纯水系统中，它可以利用水中的微量有机物和矿物质生长繁殖。
巡检要点
- 水源环节
- 对水源进行严格检测，查看是否存在洋葱伯克霍尔德菌污染的迹象。在水源进入纯水系统之前，采用过滤精度较高的过滤设备，如砂滤、活性炭过滤等，尽量去除水中的杂质和可能的洋葱伯克霍尔德菌。
- 监测水源的微生物指标，不仅关注常规的微生物指标，还要定期针对洋葱伯克霍尔德菌进行专项检测，例如采用选择性培养基（如含特定抗生素或营养成分的培养基）进行培养检测。
- 纯水系统内部
- 管道部分：检查管道内壁的生物膜情况，因为洋葱伯克霍尔德菌容易在生物膜中形成群落。通过定期采用内窥镜检查管道内部，或者通过对管道进行分段取样的微生物检测，评估生物膜中是否存在洋葱伯克霍尔德菌。对于生物膜的控制，可采用合适的生物膜清洗剂，如德国奥克泰士高级水处理消毒剂，因为根离子可以增强对生物膜的去除效果。
- 设备部件：对纯水系统中的各个设备部件，如反渗透膜、离子交换树脂等进行检查。反渗透膜如果长期处于不清洗状态，很容易滋生洋葱伯克霍尔德菌。通过定期检测跨膜压差等参数，判断是否需要清洗，清洗消毒时要采用能够有效杀灭洋葱伯克霍尔德菌的消毒剂，并保证足够的清洗时间。离子交换树脂也要定期进行复苏处理，防止微生物滋生。
生物膜去除难点
生物膜的结构复杂性
生物膜是由微生物及其分泌的胞外聚合物（EPS）组成的复杂结构。EPS具有保护微生物免受外界不利因素影响的作用，其结构复杂且具有较强的疏水性，这使得化学消毒剂难以渗透到生物膜内部，从而难以彻底杀灭其中的微生物。
系统的复杂性
GMP车间的纯化水系统是一个复杂的流体输送和净化系统，包括管道、阀门、各种设备部件等多个部分。在不同的部位，水流速度、压力等因素各不相同，这就导致生物膜的生长情况和稳定性也不同。例如，在水流速度较慢的死角部位，生物膜更容易形成且更难去除；而在高流速的部位，虽然生物膜不容易形成，但一旦形成，由于水流的冲击，其结构比较复杂，也不容易彻底去除。
GMP车间纯化水系统清洗消毒中的难题
清洗消毒的不彻底性
- 管道内部的复杂性
GMP车间的纯化水系统管道通常具有复杂的布局，包括众多的弯头、三通和连接点。这些部位在清洗过程中容易形成清洗死角，使得清洗液和消毒剂难以到达并发挥作用。例如，直径较小的管道内部，在使用常规的冲洗设备时，水流速度和方向可能无法有效覆盖所有区域，从而残留微生物和杂质。
- 设备材质与清洗兼容性
不同的设备部件可能由不同的材质制成，如不锈钢、塑料等。某些清洗剂和消毒剂可能与特定材质发生反应，不仅影响设备的性能和使用寿命，还可能降低清洗消毒的效果。例如，一些强氧化性的消毒剂可能对不锈钢表面造成腐蚀，而在受腐蚀的区域又更容易滋生微生物。
微生物的快速滋生
- 营养物质的残留
在纯化水系统的运行过程中，即使有严格的水质处理，仍可能有微量的有机物、无机盐等营养物质残留。这些营养物质为微生物的生长提供了必要的条件。一旦有微生物引入到系统中，即使数量很少，在有营养物质支持的情况下，也会迅速繁殖。
- 湿度和温度的影响
GMP车间的环境湿度和温度通常需要维持在一定的范围内，以确保药品生产的条件。然而，这样的环境条件对于微生物来说也可能比较适宜。特别是在一些潮湿的区域或者温度波动较小的地方，微生物更容易生长和繁殖。
生物膜污染问题及挑战
生物膜的形成机制
- 微生物的附着
生物膜的形成始于微生物对纯化水系统表面的附着。当水中的微生物靠近系统表面时，它们会通过多种机制，如范德华力、静电引力等吸附在表面。初始附着的微生物可能是来自水源、空气或者系统维护过程中的引入。
- 聚合物的分泌
一旦微生物附着在表面，它们就开始分泌胞外聚合物（EPS）。EPS是一种复杂的有机物质，包括多糖、蛋白质、核酸等成分。EPS将微生物细胞包裹起来，形成一层保护膜，同时也为微生物聚集提供了一定的结构基础。随着更多微生物的附着和EPS的不断分泌，生物膜逐渐增厚。
生物膜对清洗消毒的影响
- 阻碍清洗液和消毒剂的接触
生物膜的存在就像一层屏障，使得清洗液和消毒剂难以渗透到生物膜内部的微生物群体中。生物膜内部的微生物由于受到保护，对清洗和消毒过程具有更强的抵抗力。即使表面的微生物被清除，生物膜内部的微生物仍然可以存活并重新繁殖，导致清洗消毒失败。
- 耐药性的产生
生物膜中的微生物处于一种相对静止的状态，这种特殊的生理状态使得它们对抗菌剂和消毒剂的敏感性降低。与浮游状态的微生物相比，生物膜中的微生物可能表现出更高水平的耐药性。例如，生物膜中的细菌可能通过改变外排泵的表达、降低细胞膜的通透性等方式来抵抗消毒剂的作用。
生物膜污染的检测难点
- 非可见性
生物膜通常是透明或半透明的，在正常的视觉检查下很难被发现。即使使用常规的显微镜观察，对于附着在管道内壁或设备表面较薄且均匀分布的生物膜也可能难以检测到。
- 采样代表性
准确检测生物膜污染需要采取有代表性的样品。然而，在纯化水系统中，确定合适的采样点是一个挑战。不同部位的生物膜生长情况可能存在差异，如管道的进水口、弯头、阀门等部位生物膜可能更为严重，但实际采样时可能无法涵盖所有这些关键部位，从而导致检测结果不准确。
非水溶液的口服固体制剂车间纯化水系统监测洋葱伯克霍尔德菌控制和防范
监测要点
- 纯化水供应环节
- 在纯化水的供应入口处设置监测点，定期检测纯化水中洋葱伯克霍尔德菌的存在情况。由于口服固体制剂车间的纯化水可能是用于一些对微生物敏感的配料、制粒等工序，所以必须保证纯化水的微生物质量。
- 对纯化水的储水罐进行定期检查和微生物检测，查看罐内是否有洋葱伯克霍尔德菌滋生。特别要注意储水罐的内部清洁情况，包括罐壁的清洗、水位控制等方面，防止形成微生物滋生的死角。
- 与物料接触的纯化水
- 当纯化水与原料、辅料或者中间产品接触时，要对使用点的纯化水进行取样检测。例如，在制粒过程中使用的纯化水，在每次使用前或者使用一段时间后进行洋葱伯克霍尔德菌的检测，确保其不会引入不可接受的微生物污染。
防范措施
- 优化纯化水系统设计
- 采用合理的管道布局，避免出现水流死角。例如，采用循环系统，使纯化水在系统中保持一定的流速，减少微生物滋生的可能性。
- 选择合适的管道材质和设备部件，优先选择光滑、不易滋生微生物的材料，如优质的卫生级不锈钢材质。
- 严格的清洗和消毒程序
- 建立严格的纯化水系统清洗和消毒程序，定期对系统进行清洗（如每周或每月），采用能够有效杀灭洋葱伯克霍尔德菌的清洗剂和消毒剂。在消毒过程中，要保证消毒剂在系统中的充分分布和作用时间，确保消毒效果。
奥克泰士在解决GMP车间和纯化水系统微生物难题中的应用
奥克泰士的优势
- 广谱杀菌性
- 奥克泰士具有广谱的杀菌能力，能够有效杀灭包括需氧菌、酵母菌、霉菌、芽孢、孢子以及洋葱伯克霍尔德菌等各类微生物。这对于GMP车间和纯化水系统来说，是非常关键的优势，因为它可以应对多种微生物污染的风险。
- 高效性
- 其杀菌效率高，能够在较低的浓度下对微生物产生杀灭作用。在纯化水系统中，这意味着可以在不影响水质的前提下，快速有效地控制微生物生长。例如，在处理生物膜中的微生物时，奥克泰士可以通过破坏微生物的细胞壁、细胞膜等结构，迅速将其杀灭，同时由于其高效性，不需要长时间浸泡或高浓度使用，减少了残留的风险。
- 安全性
- 奥克泰士是一种环保型杀菌剂，对设备和人员的危害较小。在GMP车间使用时，不会对车间的环境和操作人员造成严重的安全威胁，符合药品生产的高标准要求。
应用案例
- GMP车间霉菌芽孢孢子污染治理
- 在某制药厂的GMP车间，发生了一次较为严重的霉菌芽孢孢子污染事件。生产车间的墙面、设备表面等地方出现霉菌生长，对药品生产造成了很大的影响。采用奥克泰士对车间进行全面的杀菌处理，在设备表面和墙面采用喷雾消毒的方式，在车间空间采用熏蒸消毒的方式。经过严格的处理后，经过多次检测，车间内的霉菌芽孢孢子数量显著下降，达到了GMP的标准要求，药品生产得以恢复。
- 纯化水系统微生物控制
- 另一家制药厂的纯化水系统长期存在微生物超标问题，特别是洋葱伯克霍尔德菌污染。使用奥克泰士对纯化水系统进行处理，针对管道内部，采用在线循环消毒的方式，将奥克泰士与纯化水按照一定比例混合后，在管道中循环一定时间。对于设备部件，如RO反渗透膜等，将奥克泰士配制成合适的浓度，采用浸泡和冲洗相结合的方式进行清洗。经过处理后，纯化水系统中的微生物指标，包括洋葱伯克霍尔德菌的含量，都得到了有效的控制，满足了纯化水系统的微生物标准。
为什么选择奥克泰士？
1)丰富的微生物学知识；
2)消毒学知识；
3)对水处理工艺有较深的研究和了解；食药生产规范要求，及微生物控制专业的团队技术支持。
4)多次赴德国学习交流，掌握国内外先进的微生物治理理念和技术；
5）十多年微生物治理从业经历、丰富的实践经验，解决了1000+疑难性水系统污染，食药企业生产过程污染案例10000+。
奥克泰士：不仅仅是消毒剂，更是微生物污染的整体解决方案
奥克泰士不仅是一款高效的消毒剂、杀孢子剂，更为制药企业提供了完整的微生物污染解决方案。从洁净区环境消毒到设备、管道、纯化水系统的微生物控制，奥克泰士能够帮助企业全面解决霉菌、孢子、生物膜等微生物污染问题，确保产品质量和合规性。