了解先天遗传病变：DiGeorge综合征
了解先天遗传病变：DiGeorge综合征
1965年，Angelo DiGeorge医生报道了一组先天缺少胸腺、甲状腺的疾病。就此，命名了DiGeorge综合征，简称DGS。
DGS相关体征和症状是由胚胎咽系统发育顺序异常导致。这种发育顺序有助于胸腺、甲状腺、甲状旁腺、上颌骨、下颚骨、主动脉弓、心脏流出道及外耳/中耳的形成。
20世纪80年代，研究发现大多数DGS患者及腭心面综合征(velocardiofacial syndrome, VCFS)等其他类似综合征的患者均存在染色体22q11.2杂合性缺失。
因此可把DGS分为两大类:
- 伴染色体22q11.2缺失的DGS；占DGS的大部分。
- 不伴染色体22q11.2缺失的DGS；占DGS的小部分。
伴染色体22q11.2缺失的DGS病人的具体表现跟TBX1等基因的功能有关。
除染色体22q11.2外，2%-5%的患者具有染色体10p13-14杂合性缺失（俗称DGS2位点），他们更常见感音神经性聋。
部分病人没有任何染色体异常，而是由单纯的TBX1等基因的突变所致。
胸腺异常是要点
一，DiGeorge综合征常见吗？
美国一项研究证实，每5950例活产中就有1例均存在染色体22q11.2缺失。其他两个研究发现：①1/4000例活产；②1/1000的胎儿。
但这些数据并不能完全代表 DGS 的发生率，因为有些染色体 22q11.2 缺失的胎儿未能出生、而是自然流产了。
有在低危妊娠人群中进行的研究提示：1/400 例胎儿有染色体 22q11.2 缺失。
二，DiGeorge综合征的临床特征
DGS的典型三联征表现为:
- 心脏圆锥动脉干畸形、
- 胸腺发育不全
- 低钙血症(甲状旁腺异常）
但是，不同 DGS 病人的症状表现差异较大。哪怕是同一个家族的病人之间也有明显差异。
1，心脏异常
- 主动脉弓离断；可有差异性紫绀，即身体上半部为粉红色，而下半部为蓝色。
- 永存动脉干；可有新生儿紫绀。
- 法洛四联症；可有新生儿紫绀。
- 房间隔缺损(atrial septal defect, ASD)
- 室间隔缺损(ventricular septal defect, VSD)
- 血管环；压迫严重者可有危重气道梗阻、喘鸣、喂养问题。
- 先天性冠脉异常
2，低钙血症
低钙血症是因为甲状旁腺发育不良所致。这是可能危及生命的问题。60%的DGS新生儿有发生低钙血症，可能表现为：
- 颤动(jitteriness)、
- 手足搐搦
- 癫痫发作，
- 血清钙降低、
- 血清磷升高
- 甲状旁腺激素水平极低
但新生儿期之后低钙血症就不常见了，可能是因为已有甲状旁腺组织出现代偿性增生所致。但过度应激（如严重感染、大手术、烧伤、巨大精神刺激等）还是可以促发低钙血症。
部分未能早期诊断出来的 DGS 病人，会在成人后因低钙血症去就诊，从而被确诊。
先天性心脏病是DGS的重要表现之一
3，胸腺不良/免疫缺陷
部分人有胸腺完全缺如，部分人是胸腺体积缩小。但关键是带来相关的免疫缺陷，而免疫缺陷的严重程度与胸腺发育不全的程度有关。
①完全性DGS
这是一种严重联合免疫缺陷病(severe combined immunodeficiency, SCID)。T细胞计数比同龄人群的正常计数低3个标准差以上，通常小于50个初始CD3+ T细胞/mm3。婴儿可在发生反复重度感染、慢性腹泻和生长迟滞后获得诊断。这是可致命的。
在伴染色体22q11.2缺失的DGS里只有不到1%为完全性。而且，有研究发现完全性DGS病人里约48%未能发现任何染色体异常。目前倾向于没有染色体异常的完全性DGS病人，可能跟TBX1基因异常相关。
②不典型完全性DGS
虽然存在胸腺缺失、淋巴结肿大和湿疹样皮炎。但外周血中可检出寡克隆T细胞群，因而其T细胞计数可高于典型的完全性DGS患者。不典型完全性DGS患者可表现为红皮病、T细胞寡克隆扩增、淋巴结肿大和血清IgE水平升高，这类表现者可能最适合命名为Omenn综合征。
③部分性DGS
75%伴染色体22q11.2缺失的DGS是胸腺功能不全，而不是胸腺功能完全缺失。他们只有一定程度的免疫功能低下，而不是严重的SCID。所以，大多数部分性DGS患者不会发生机会性感染，也很少有危及生命的感染。
部分性DGS的免疫缺陷特征是：IgA缺乏、抗体功能缺陷(即，多糖抗体缺乏)。
但许多部分性DGS患者有反复窦肺感染的病史，即容易有支气管炎、肺炎、鼻窦炎、中耳炎。
4，自身免疫病/特应性病变
他们容易罹患：
- 自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia, AIHA)、
- 自身免疫性血细胞减少、
- 关节炎、
- 炎症性肠病、
- 自身免疫性甲状腺疾病
- 湿疹
- 哮喘
很奇怪的是，变态反应性鼻炎的发病率并未增加。其原因不是很清楚。
5，颅面畸形/腭及相关问题
颅面畸形并非独有的，其他染色体22q11.2缺失相关病变也有：
- 低位后旋耳、
- 眶距增宽
- 球形鼻尖
- 显性腭裂和黏膜下腭裂
- 腭咽闭合不全(结构、肌张力障碍两者）导致鼻音重，鼻反流
不过随着年龄增大，DGS病人的面部特征可能会变得不明显。
DGS病人幼年，注意长大后的变化，来自Uptodate
DGS病人长大后，对比上图的更年幼时期，来自Uptodate
6，发育与行为问题
- 绝大多数有发育迟缓，尤其是语言方面。
- 可有中度智力障碍，但也可正常
- 情感功能障碍
- 行为抑制障碍
- 注意力障碍
- 精神病（精神分裂症、重度抑郁症等）
精神异常是DGS的重要表现之一
三，DiGeorge综合征的遗传特征
胚胎咽系统发育顺序异常，与患病胎儿的染色体异常或基因突变有关：
- 大多数 DGS 患者均存在染色体 22q11.2 杂合性缺失（DGS 1 位点）；
- 2%～5% 的 DGS 患者具有染色体 10p13-14 杂合性缺失（DGS 2 位点）；
- 还有小部分 DGS 患者没有任何染色体缺失，只有单纯的 TBX1 等基因突变。
大多数 DGS 是由染色体 22q11.2 缺失导致的，遵循常染色体显性遗传规律。如果父亲或母亲有染色体 22q11.2 缺失，孩子被遗传的风险为 50%。
不过在实际的病例中，九成的染色体 22q11.2 缺失并不是遗传自父母，而是在胎儿期新发生的。
目前尚无可行的针对胎儿的产前基因检查。胎儿心脏超声检查等常规手段可以一定程度协助筛出心脏异常，从而间接发现。但不能完全检出。
胎儿超声检查可以协助早期筛查
四，DiGeorge综合征的诊断
通常有3个维度的诊断。
1，确诊标准
- CD3+T细胞数量减量到＜500/mm3（必须条件）
- 圆锥管性心脏缺损（动脉干、法洛四联症、主动脉弓中断或右锁骨下段异常）。
- 持续时间超过3周且需治疗的低钙血症。
- 染色体22q11.2缺失。
除必须条件外，另外的3项至少满足两项。
2，拟诊标准
- CD3+T细胞数量减量到＜1500/mm3
- 染色体22q11.2缺失。
两项同时具备。
3，疑似诊断标准
- CD3+T细胞数量减量到＜1500/mm3（必须项）
- 心脏畸形
- 持续时间超过3周且需治疗的低钙血症。
- 颅面畸形/腭及相关问题
- 除必须项外，其他项至少有一项。
DGS的诊断需要专家介入
五，DiGeorge综合征的治疗
- DGS病人的治疗需要多学科合作。通常涉及如下学科：
- 耳鼻喉科，
- 整形外科，口腔颌面外科，
- 免疫学，
- 心脏病、心脏外科
- 神经病学，精神心理学
- 言语病理学，
- 遗传学
- 内分泌学
很多时候，我们还需要社会工作者、营养膳食专家等等的参与。
而在不同时期，医生面临的挑战也各具不同。因此分为不同时期来研讨治疗策略。
1，婴儿急性期治疗
出生后需凡是疑诊DGS病人，应重点处理如下问题：
- 低钙血症
- 先天性心脏异常
- 识别和治疗严重免疫缺陷
对于有主动脉弓离断、法洛四联症等严重先天心脏畸形者可能需要急诊手术矫正。具体需要心脏病、心脏外科专家介入。
对于喂养和吞咽问题，比如摄入不足、体重增加缓慢、反流、误吸，需要仔细评估上颚和胃肠道缺陷。从而需要相关专家介入。
上述问题往往同时存在，这时多学科协助极为重要。
同时还必须识别出完全性DGS病人。
因为一旦为完全性DGS病人，则需要保护性隔离。比如，接受心脏手术的新生儿必须采用去除白细胞、巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)阴性且经过辐照的血液制品。而不是一般的血液制品。
除了保护性隔离，还需静脉输注免疫球蛋白，同时予以预防性抗感染治疗。然后进行胸腺、或者造血干细胞移植(hematopoietic cell transplantation, HCT)。未进行移植治疗的患儿极少能活过1岁。
2，完全性DGS病人的器官移植治疗
完全性的DiGeorge 综合征病人存在T细胞免疫功能缺陷，所以最佳的治疗是行胸腺移植手术治疗来纠正免疫功能缺陷。如不能胸腺移植，造血干细胞+记忆T细胞一起移植治疗（即不去除供者组织里的T细胞）。
对于非完全性的DiGeorge 综合征病人，他们虽然存在体液免疫，细胞免疫缺陷。但通常不需要行造血干细胞移植，或者胸腺移植。
3，后续的长期治疗
纠正了低钙血症、矫正了心脏畸形等治疗后，我们重点监测如下情况，并针对性治疗
- 进行听力评估，尤其是染色体 10p13-14 杂合性缺失者；
- 进行语言能力评估；
- 监测甲状腺激素、生长激素；
- 评估有无学习、发育和行为障碍；
- 注意识别精神分裂症、分裂情感性障碍、重度抑郁；
- 检查有无腭部缺陷；
- 每 6～12 个月检查一次免疫功能，包括对 T 细胞功能、体液免疫功能的检测。
免疫功能跟患者的感染风险直接相关。虽然曾经认为T细胞异常的患者禁止接种活疫苗。但这个观点遭到了越来越多的质疑。毕竟，T细胞功能异常也有程度差异。基于此，应该咨询免疫学专家来决定疫苗的接种。
必须提醒的是：由于DGS病人还存在体液免疫缺陷，所以他们的保护性抗体水平可能不如普通人那么持久。因此，他们通常需要更频繁的接种疫苗，从而减少感染风险。
补充阅读：
参考资料：
1，Primary Immunodeficiency Diseases ：Definition, Diagnosis, and Management（第2版）
2，Uptodate临床顾问