全面认识葡萄球菌属：从共生伙伴到致病元凶
全面认识葡萄球菌属：从共生伙伴到致病元凶
葡萄球菌属（Staphylococcus）是一类广泛存在于人类和其他温血动物体表的革兰氏阳性球菌。它们因常呈葡萄串状聚集而得名，目前已鉴定出约89种葡萄球菌及其亚种。其中，金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是最臭名昭著的致病菌之一，而表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）则通常作为人体正常菌群的一部分。本文将全面介绍葡萄球菌属的特征、分布、致病机制及耐药性，帮助读者深入了解这一重要微生物群体。
细胞形态与生长代谢
葡萄球菌属属于厚壁菌门下的芽孢杆菌目-葡萄球菌科，是一类革兰氏阳性球菌。其细胞呈球形，直径为0.5-1.5μm，常以单个、成对、四分体或短链形式出现，最显著的特征是在多个平面分裂形成不规则的葡萄状簇。这种独特的簇状结构将葡萄球菌与链球菌区分开来，后者通常呈链状生长。
金黄色葡萄球菌10000倍放大倍率下的图像
葡萄球菌不具备鞭毛或纤毛，因此通常是不运动的，也不形成内生孢子。它们具有厚的、富含肽聚糖的细胞壁，肽聚糖层为细胞提供结构支持，并在维持细胞形状和完整性方面起着重要作用。固体琼脂上的葡萄球菌菌落通常是圆形、光滑且略微凸起的，颜色可以从白色或奶油色到金黄色不等，具体取决于菌株。
葡萄球菌固体琼脂菌落
葡萄球菌是兼性厌氧菌，但在有氧条件下生长更快、更丰富。它们可在18°C至40°C、pH4.5~9.8范围内生长，最适温度为37°C，最适pH为7.4。此外，葡萄球菌可以在高盐(15%氯化钠)和高胆汁浓度(40%胆汁)的环境中生存，展现出强大的适应性。一些种类以呼吸作用或发酵为主，利用碳水化合物或氨基酸作为碳源和能量来源。大多数菌种发酵葡萄糖的主要产物是乳酸，而在有氧条件下则产生乙酸和CO2。过氧化氢酶也呈阳性。
分类与分布
据报道，已经鉴定出大约89种葡萄球菌和亚种。金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）为该菌属的模式菌种。根据其血浆凝固酶活性，葡萄球菌一般可分为两类：凝固酶阳性葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌。金黄色葡萄球菌是一种致病性的物种，属于凝固酶阳性组。此外，凝固酶检测呈阳性的葡萄球菌属物种还包括中间葡萄球菌（S.intermedius）、S.delphini、S.schleiferi subsp和S.hyicus。
葡萄球菌物种普遍存在于人类和其他温血动物皮肤、皮肤腺体和粘膜上。它们可能在皮肤上作为常驻细菌或瞬态细菌被发现。金黄色葡萄球菌可以在许多灵长类动物中发现，尽管偶尔也可以在不同的家畜或鸟类身上发现。在人类中，金黄色葡萄球菌偏爱于鼻腔前部，尤其是在成人中，约30%的人类鼻子和其他粘膜中存在金黄色葡萄球菌。
表皮葡萄球菌是人类皮肤上最常见和持久存在的葡萄球菌。它广泛分布于体表，在前鼻孔、腋窝、腹股沟、会阴区和趾蹼等湿润且营养丰富部位数量最多。偶尔也可在家畜等其他宿主上发现，可能源自人类传播。人葡萄球菌（Staphylococcus hominis）也普遍存在于人体皮肤上。在大汗腺较多的皮肤部位（如腋窝、腹股沟和会阴区），其种群大小通常次于表皮葡萄球菌。它比其他物种更能成功定居于四肢等干燥皮肤区域。
葡萄球菌零星地从各种环境来源中分离出来，如土壤、沙滩、海水、淡水、植物表面和饲料、肉类、乳制品，以及炊具、器具、家具、衣服、地毯、纸币的表面，以及各种居住地区的灰尘和空气。金黄色葡萄球菌已被证实是食物中毒的主要病原体。其他葡萄球菌可能参与某些发酵食品的生产。例如，发酵肉中的葡萄球菌主要是肉葡萄球菌（Staphylococcus carnosus），在干香肠的成熟过程中发挥了几种理想的功能。
危害与致病性
虽然大部分葡萄球菌可以在人体共存，但一些葡萄球菌物种对人体具有危害，其中最具代表性的是金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）。葡萄球菌，尤其是金黄色葡萄球菌，会产生多种毒素，导致其致病性。这些毒素会在感染宿主时引起一系列症状和疾病。葡萄球菌毒素包括α-毒素、β-毒素、δ-毒素、γ-毒素、去角质毒素、肠毒素、中毒性休克综合征毒素（TSST-1）、杀白细胞素（PVL）和葡萄球菌超抗原。
金黄色葡萄球菌是多种感染的罪魁祸首。在20世纪50年代末和60年代初，金黄色葡萄球菌作为住院患者的一种医院病原菌，引起了相当大的发病率和死亡率。该物种引起的主要人类感染包括局部皮肤感染（疖、痈、脓疱疮）、中毒性表皮坏死松解（烫伤皮肤综合征）、肺炎、骨髓炎、急性心内膜炎、心肌炎、心包炎、小肠结肠炎、乳腺炎、膀胱炎、前列腺炎、宫颈炎、脑炎、脑膜炎、菌血症、败血症、中毒性休克综合征，以及肌肉、皮肤、泌尿生殖道、中枢神经系统和各种腹内器官的脓肿。此外，葡萄球菌肠毒素与食物中毒有关。
耐药性
葡萄球菌对各种抗生素的敏感性或耐药性，可能因菌株而异，并且由于耐药菌株的出现，可能会随着时间的推移而变化。以下是金黄色葡萄球菌抗生素敏感性的概述：
一部分菌株耐甲氧西林：一些金黄色葡萄球菌菌株对甲氧西林和其他β-内酰胺类抗生素敏感，包括青霉素和头孢菌素。它们通常可以用一系列抗生素治疗，例如萘夫西林、苯唑西林和万古霉素。但耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）菌株已对甲氧西林和许多其他β-内酰胺类抗生素产生耐药性。它们通常对多种抗生素具有耐药性，因此难以治疗。MRSA菌株通常对万古霉素、利奈唑胺、达托霉素等抗生素和头孢洛林等较新药物敏感。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）菌株出现于20世纪80年代，是医院的一个主要临床和流行病学问题。
一部分菌株耐万古霉素：金黄色葡萄球菌已显示出对多种抗生素产生耐药性的显著能力，部分原因是获得耐药基因和存在可移动遗传元件，例如质粒。一些金黄色葡萄球菌菌株对万古霉素的敏感性降低，万古霉素是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的关键抗生素。在极少数情况下，报道了万古霉素-中间金黄色葡萄球菌（VISA）和耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRSA）菌株，使治疗更具挑战性。
除了β-内酰胺类和万古霉素耐药外，一些金黄色葡萄球菌菌株还对其他类别的抗生素产生了耐药性，例如大环内酯类、四环素类和氨基糖苷类抗生素。这导致了多重耐药金黄色葡萄球菌菌株的出现。
表皮葡萄球菌的双面性
表皮葡萄球菌（S.epidermidis）是迄今为止研究最多的凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）成员。表皮葡萄球菌可从所有皮肤微环境中分离，包括干燥、湿润、皮脂腺和足部。一项宏基因组学研究显示，不同皮肤微环境和个体间的健康皮肤表皮葡萄球菌分离株具有高度的时空多样性。这些群落在高选择压力下，通过质粒和噬菌体多次水平基因转移，适应并维持其特定的皮肤生态位。
表皮葡萄球菌的多样性非常重要。表皮葡萄球菌菌株水平多样性及其对整体皮肤健康影响的一个机制例子是辅助基因调节（agr）群体感应系统。表皮葡萄球菌的agr调控着一小部分潜在毒力因子的产生，如蛋白酶、脂肪酶和免疫调节酚溶性调节素（psm），而agr系统的保留对于皮肤定植是必要的。重要的是，每个表皮葡萄球菌菌株都是单一的agr型。虽然大多数个体主要由单一表皮葡萄球菌agr型定殖，但在特定皮肤部位的非显性agr型的小亚群也很常见。
某些表皮葡萄球菌agr类型以及其他凝固酶阴性葡萄球菌物种可以产生抑制非同源的表皮葡萄球菌agr信号传导的小肽。这一观察结果表明，agr异质性与总凝固酶阴性葡萄球菌多样性可能是促进稳态的重要因素。由于agr活性受细菌密度控制，皮肤上表皮葡萄球菌的绝对数量低也可能导致稳态条件下agr活性低。
表皮葡萄球菌及其作为有益皮肤共生菌的作用受到了广泛关注。一些表皮葡萄球菌激活了人类角质形成细胞中不同的先天免疫信号通路，以增强抗菌肽（AMP）介导的对金黄色葡萄球菌的杀伤作用，尽管这种增强所必需的分泌因子尚未阐明。表皮葡萄球菌酚溶性调节蛋白（PSM）是一种小的、两性的α-螺旋肽，在正常表皮和毛囊中大量产生。PSM与宿主AMPs协同作用，增强病原菌化脓性链球菌的杀伤作用。
一些表皮葡萄球菌菌株还可以抑制金黄色葡萄球菌诱导的中性粒细胞募集和促炎细胞因子的产生，这可能对更严重的皮肤感染有潜在的保护作用。在小鼠皮肤损伤模型中，表皮葡萄球菌脂质胆酸和脂肽LP78都通过toll样受体（TLR）-3依赖机制减轻炎症反应，加速伤口愈合。
除了调节对皮肤感染或损伤的先天免疫反应外，表皮葡萄球菌的定植还有助于适应性免疫系统的发育和启动。对共生小鼠的研究表明，表皮葡萄球菌的皮肤定植对于效应T细胞的发育和功能，以及粘膜相关不变T细胞（MAIT细胞）的早期定位和启动是必要的。皮肤也是最大的效应T细胞亚群库之一，人们越来越认识到这些组织识别淋巴细胞和表皮葡萄球菌等定植体之间串扰的深度和复杂性。
综上所述，表皮葡萄球菌在启动先天和适应性防御病原体和促进体内平衡方面无疑是重要的。未来可能会揭示其他凝固酶阴性葡萄球菌，与表皮葡萄球菌一起，对皮肤发育和健康的共同作用。
然而，新出现的证据表明，表皮葡萄球菌特定菌株在皮肤上的定植实际上可能在某些条件下对宿主有害。完整的皮肤对病原体和共生生物都是一个强大的屏障，但是通过基因突变或物理破坏这种屏障，可以极大地改变表皮葡萄球菌的行为，从良性到致病性。
表皮葡萄球菌预处理的小鼠皮肤只有在屏障完好无损时才对金黄色葡萄球菌的攻击有抵抗力，而在细菌接种前被物理破坏时则没有。最近，半胱氨酸蛋白酶EcpA被确定为表皮葡萄球菌诱导的特应性皮炎屏障降解的关键介质。EcpA存在于所有表皮葡萄球菌菌株中，但似乎仅由一个亚群表达。EcpA降解多种皮肤屏障成分，包括LL-37和粘粒素-1，并在AD小鼠模型中显著增加炎症和屏障功能障碍。
最后，表皮葡萄球菌形成生物膜的倾向也可能加剧特应性皮炎（AD），因为在AD病变部位的一些汗腺中已经发现了金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的炎症生物膜群落。除了特应性皮炎，表皮葡萄球菌的过度扩张和EcpA的产生也与内瑟顿综合征（NS）的恶化有关，内瑟顿综合征是一种皮肤疾病，以丝氨酸蛋白酶活性高水平为特征，由spink5基因突变引起。重要的是，EcpA的产生受表皮葡萄球菌agr群体感应系统的调节。这表明表皮葡萄球菌可能通过生态失调和agr信号去抑制加重特应性皮炎和内瑟顿综合征，其中抑制型表皮葡萄球菌或共生菌的减少是关键因素。在这两种皮肤病中，EcpA和其他毒力因子的表达增强，再加上遗传或环境屏障的破坏，将为表皮葡萄球菌的扩张和恶化提供理想的环境。
其他值得关注的葡萄球菌物种
除了金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌外，还存在一些可能致病的葡萄球菌物种或是一些可以在人体共生的葡萄球菌。
溶血葡萄球菌（Staphylococcus haemolyticus）是人类皮肤微生物群的组成部分。它已成为医院感染的一个重要原因，在医院和医务人员中普遍存在。与其他凝固酶阴性葡萄球菌相比，溶血葡萄球菌分离株，特别是那些导致医院获得性感染的葡萄球菌，表现出更高水平的抗生素耐药性。大量证据表明，溶血葡萄球菌具有将耐药基因传播给其他葡萄球菌的能力。它在免疫功能低下的人群中尤其普遍，并与严重感染有关，包括脑膜炎、心内膜炎、假体关节感染、菌血症、败血症、腹膜炎和中耳炎。建立生物膜的能力是致病性溶血葡萄球菌分离株的一个显著特征，溶血葡萄球菌分泌多种促进细菌粘附和侵袭的因子，以及生物膜的形成，如肠毒素、溶血素和纤维连接蛋白结合蛋白。
沃氏葡萄球菌（Staphylococcus warneri）是一种凝固酶阴性的机会致病菌，已知可引起多种感染，特别是在留置医疗器械的患者中。沃氏葡萄球菌是皮肤菌群的成分，特别集中在头部，颈部，手臂和大腿。作为一种机会致病菌，沃氏葡萄球菌的重要性正在上升。从这些感染中分离的大多数沃氏葡萄球菌菌株对β-内酰胺类抗菌药物耐药。其毒力与粘附素、酶、细胞外毒素、荚膜、铁摄取系统、毒力调节因子、生物膜形成及侵入和损伤上皮细胞的能力有关。目前尚无法完全解析其致病机制，包括逃避宿主免疫系统并持续存在的策略。
头葡萄球菌（Staphylococcus capitis）于1975年首次从人体皮肤中分离出来。在特定菌株中发现的蛋白质对生物膜的形成、粘附性和毒力至关重要。一项研究发现，头葡萄球菌TE8菌株含有14种促进粘附的粘附素，从而促进其在人体皮肤上的定植。根据另一项研究，在从患者胃中分离出的所有凝固酶阴性葡萄球菌中，S.capitis分离株表现出最强的尿素酶活性。它们建立生物膜的能力是S.capitis物种的主要致病因素。
人葡萄球菌（Staphylococcus hominis）是凝固酶阴性葡萄球菌中第三大常见病原体，可在新生儿和免疫抑制的成人血液中引起机会性感染。近年来，由人葡萄球菌引起的菌血症、败血症、眼内炎和心内膜炎的报告病例数量显著增加。人葡萄球菌对多种抗菌剂具有耐药性，给治疗带来挑战。其耐药性源于获得mecA基因，该基因通过改变青霉素结合蛋白，降低了对青霉素等β-内酰胺类抗生素的亲和力。此外还发现了耐甲氧西林人型葡萄球菌（MRSHo）的出现。尽管对几种抗生素具有耐药性，人葡萄球菌仍然对包括头孢他林、四环素、氨基糖苷类、头孢菌素、糖肽类和脂糖肽类（如万古霉素），以及其他抗菌剂如达托霉素的治疗敏感。