重磅！中国团队开发结直肠癌免疫治疗预测模型及增效策略

重磅！中国团队开发结直肠癌免疫治疗预测模型及增效策略

结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的第二大原因。近年来，免疫疗法已成为一种有希望的CRC治疗方法，但大多数CRC患者对免疫治疗的反应有限。近日，中国人民解放军总医院第一医学中心董光龙教授、杜晓辉教授团队在Cancer Research发表重要研究成果，开发了一种基于免疫亚型的预测模型和增效策略，为CRC患者免疫治疗提供了新的解决方案。

免疫亚型分类系统

研究团队基于TCGA和GEO数据库的公共数据，通过单样本基因集富集分析（ssGSEA）和分层聚类，将CRC患者分为高、中、低免疫浸润亚型（Cluster 3/2/1）。其中高浸润亚型（Cluster 3）富集CD8+ T细胞、NK细胞和M1巨噬细胞，MSI-H比例高，提示免疫治疗敏感性；而中浸润亚型（Cluster 2）预后最佳，可能与免疫抑制性微环境动态平衡有关。

图1. 基于免疫特征的CRC免疫亚型的鉴定与验证（源自论文[1]）

免疫治疗敏感性预测模型

研究团队开发了一个基于机器学习的预测模型，通过随机森林（RF）和线性判别分析（LDA）算法，结合13个关键基因（如CCL5、SLAMF7）的表达谱，可以精准预测患者对免疫治疗的反应。模型在多个数据集上均表现出优异的预测性能，平均AUC高达0.962。

图2. 基于机器学习模型预测CRC患者免疫治疗敏感性（源自论文[1]）

预测模型的临床验证

研究团队收集了45例患者的标本，同时进行转录组测序和类器官培养。结果显示，高评分组患者CD8+T和CD56+NK细胞显著增加，且对PD-1抗体治疗反应更好。这些结果证实了预测模型在临床应用中的准确性和可靠性。

图3. 使用内部队列和临床标本验证预测模型（源自论文[1]）

IGF1R抑制剂AG-538的发现

研究团队通过比较高（Cluster 3）和低（Cluster 1）免疫浸润组之间的基因差异，筛选出IGF1R抑制剂AG-538作为增强抗肿瘤免疫的潜在药物。体内外实验均证实AG-538能显著增强抗肿瘤免疫反应，且与PD-1抗体具有协同作用。

图4. 基于免疫亚型的药物筛选确定I-OMe-AG-538是增强抗肿瘤免疫的潜在药物（源自论文[1]）

AG-538的作用机制

研究发现AG-538通过以下机制增强抗肿瘤免疫：

1. 诱导活性氧（ROS）依赖的DNA损伤，下调多修复基因的表达
2. 激活cGAS-STING通路，促进I型IFN信号通路
3. 依赖于肿瘤固有的cGAS-STING激活

图5. I-OMe-AG-538增强体内的抗肿瘤免疫反应（源自论文[1]）

临床意义

研究团队对20例接受免疫治疗的CRC患者样本进行分析，发现plGF1R低表达组应答率更高，预后更好。这不仅验证了预测模型的稳健性，也证实了AG-538抑制plGF1R在引发抗肿瘤免疫应答中的有效性。

图6. AG-538诱导ROS依赖的DNA损伤，下调多修复基因的表达（源自论文[1]）

总结

本研究通过整合多组学数据与机器学习算法，构建了基于免疫亚型的预测模型，为CRC患者分层治疗提供了新工具；筛选出的新型IGF1R抑制剂AG-538，可显著增强抗肿瘤免疫反应，并突显了AG-538与抗PD-1抗体联合使用的潜力，作为一种化疗免疫治疗策略，这为个性化治疗铺平了道路。

参考文献
[1] Li D, Liu X, Gao W, et al. An Immune Subtype Classification System Enables the Development of Strategies to Predict and Enhance Immunotherapy Responses in Colorectal Cancer. Cancer Res. Published online January 29, 2025. doi:10.1158/0008-5472.CAN-24-2464.