科研新玩法：Meta分析与真实世界研究的完美结合
科研新玩法：Meta分析与真实世界研究的完美结合
将传统的Meta分析与大型数据库进行整合，不仅在研究思路上具有创新性，还能够有效弥补因纳入研究数量不足而导致的Meta分析说服力欠佳的不足之处。通过引入数据库的丰富数据资源，研究者可以利用更广泛的样本和信息源，增强分析结果的代表性和稳健性。此外，数据库的使用还可以提供更多的变量和分层分析，帮助研究者探讨潜在的异质性因素，从而得出更加深入和精准的结论。
题目
与双膦酸盐相比，地诺单抗治疗骨质疏松症可降低成人2型糖尿病的发病率、足部溃疡的风险和全因死亡率：基于真实世界队列数据的分析，并结合系统评价和Meta分析
杂志：Diabetes Obes Metab
影响因子：IF=5.4
中科院分区：医学二区
发表时间：2024年9月
一、研究背景
到2045年，全球将有约7亿人患2型糖尿病（T2D），经济负担预计超每年6000亿英镑。T2D与骨质疏松症的关系复杂，尽管肥胖可能增加骨密度，但T2D与骨量减少相关，强调预防糖尿病的重要性。地诺单抗作为骨质疏松治疗药物，近年来被发现可能通过改善葡萄糖稳态降低T2D风险。虽然随机试验结果不一致，但观察性研究表明地诺单抗显著降低T2D发生率，特别是在继续使用或从双膦酸盐转用地诺单抗的患者中。鉴于上述问题，本研究旨在评估地诺单抗（相对于双膦酸盐）对（i）T2D发生率，和（ii）T2D患者的长期（微血管和大血管）健康结局的影响，最后（iii）通过Meta分析客观地总结所有现有数据。
二、方法学
文献检索：
Ovid Medline、Scopus 和 Web of Science和国际医疗保健组织（使用TriNetX提取病历）
纳入标准：
- 纳入对象为随机对照试验或观察性研究中年龄>18岁的成人。
- 干预措施为地诺单抗，比较对象为安慰剂、口服双膦酸盐或其他标准护理。
- 研究必须报告2型糖尿病作为结局指标。
- 研究需提供风险测量（如相对风险比），或包含足够数据以计算相关风险测量。
排除标准：
- 发表于会议论文集、动物研究、体外研究
质量评价：
分别使用 ROBINS-1 和 Rob2 评估观察性研究和 RCT 的偏倚风险。
统计分析：
考虑到研究设计的多样性，预先决定采用随机效应模型。在所有分析中，使用了纳入研究中的完全调整模型结果。分类结局进行汇总，并报告其相对风险（RR）及95%置信区间（CI）。通过Higgins I²量化异质性，I²小于40%表示异质性低，I²大于75%则表示异质性高。研究间异质性（τ²）采用限制最大似然法估计。研究团队认为卡方检验（Q统计量）生成的P值小于1表示存在统计异质性。使用Begg漏斗图评估发表偏倚。此外，根据研究设计（观察性研究与RCT）进行了敏感性分析，并通过排除当前研究验证结果的稳健性。荟萃分析在RStudio中使用Metafor包完成。
提取国际医疗保健组织数据库中的病历：
TriNetX数据库中提取病历数据，主要关注结局为2型糖尿病（T2D）的发生时间，同时评估次要结局，包括全因死亡率、T2D微血管并发症（如糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病）以及T2D大血管并发症（如心肌梗死、中风）的首次发生时间。这些数据将用于比较地诺单抗与其他干预（如双膦酸盐或安慰剂）对T2D及其并发症发生时间的影响。
对国际医疗保健组织数据库中的病历进行统计分析：
对从TriNetX数据库中提取的病历数据进行分析，生成风险比（HR）、进行log-rank检验，并绘制Kaplan-Meier生存曲线。
倾向性评分匹配：
在倾向评分匹配（PSM）中，按1:1比例匹配了队列，匹配因素包括年龄、性别、种族、体重指数（BMI）、肾小球滤过率、以及高血压（ICD-10 I10）和血脂异常（ICD-10 E78）的存在情况。由于这是针对未患2型糖尿病（T2D）患者的真实世界分析，且这些患者的HbA1c值通常不会被记录，因此HbA1c未被纳入倾向评分匹配中。
Fig1. 事件时间线和流程图提供了研究概述，A部分为主要分析（在基线时未患2型糖尿病的患者中处方地诺单抗或双膦酸盐），B部分为亚组分析（在基线时患有2型糖尿病的患者中处方地诺单抗或双膦酸盐）。
三、分析结果
倾向性评分匹配
共发现333,375例患者，其中45,854例使用地诺单抗，285,521例（86.2%）使用双膦酸盐。与双膦酸盐组相比，地诺单抗组的平均年龄较大，体重指数（BMI）较低。此外，与地诺单抗组相比，双膦酸盐组的肾小球滤过率（GFR）保持稳定。经过在年龄、性别、种族、BMI、GFR以及高血压和血脂异常的存在下进行倾向评分匹配（PSM），每个队列均被认为匹配良好。最终，每个队列的参与者总数减少至45,851人。
生存分析
地诺单抗治疗显著降低了全因死亡率（HR 0.79 [95% CI 0.72-0.87]）。此外，地诺单抗也降低了足部溃疡发生的风险（HR 0.67 [95% CI 0.53-0.86]），但未能降低视网膜病变（HR 0.79 [95% CI 0.62-1.00]）、周围神经病变（HR 1.04 [95% CI 0.91-1.19]）或截肢的风险（HR 0.84 [95% CI 0.51-1.36]）。值得注意的是，使用地诺单抗会增加肾病发生的风险（HR 1.33 [95% CI 1.17-1.51]）。最后，使用地诺单抗未能降低任何心血管疾病（包括缺血性心脏病、心力衰竭及心房颤动和扑动）或脑血管意外的风险。
亚组分析
亚组分析显示，地诺单抗治疗显著降低超重/肥胖患者发生2型糖尿病（T2D）的风险（HR 0.76 [95% CI 0.67-0.87]）。
Meta分析
地诺单抗与新发2型糖尿病（T2D）的风险降低相关（RR 0.83 [95% CI 0.79-0.87]）（I² = 10.76%，Q = 2.24 [P = .52]）。在敏感性分析中，当排除Schwartz等人进行的随机对照试验（RCT）时，地诺单抗仍与新发T2D风险降低相关（RR 0.83 [95% CI 0.79-0.87]）（I² = 0.14%，Q = 2.22 [P = .33]）；而当排除当前研究时，地诺单抗也与新发T2D风险降低相关（RR 0.82 [95% CI 0.74-0.91]）（I² = 15.62%，Q = 2.24 [P = .33]）。
四、讨论
作者进行了一项大规模真实世界队列研究，发现与双膦酸盐相比，接受地诺单抗治疗的患者在五年随访期间T2D风险降低了17%。该结果经过荟萃分析验证，尤其在超重或肥胖老年患者中显示显著效应。此外，该团队是首个研究表明地诺单抗治疗的T2D患者全因死亡风险降低21%，足部溃疡风险降低33%的团队。
尽管FREEDOM研究未显示显著效果，后续的大规模队列研究仍支持作者的发现。研究中的17%风险降低与Houchen和Huang等人的研究结果相似，可能反映了双膦酸盐与T2D风险降低之间的关联。
作者的分析显示，地诺单抗在超重或肥胖患者中降低T2D风险，而正常体重患者则无此关联。这一结果与T2D在超重和肥胖成年人中更高的发病率一致。尽管未探讨生物学机制，但RANKL的抑制可能改善胰岛素抵抗，从而降低T2D风险。
总体而言，该研究表明地诺单抗可能在降低T2D风险和改善生存率方面具有潜在益处，尤其是在高危患者中。尽管存在一些局限性，该结果仍具有临床意义，建议在抗骨吸收治疗时应考虑T2D筛查。
五、总结
总的来说，地诺单抗治疗可能是一种有效的策略，能帮助高危骨质疏松症患者避免发展为2型糖尿病（T2D），相较于双膦酸盐治疗。在骨质疏松症和已经确诊为T2D的患者中，选择地诺单抗可能有助于降低全因死亡率和足部溃疡的发生风险，尽管可能会增加肾病的风险。这些发现为未来的随机对照试验（RCT）提供了重要的信息，有助于进一步验证或否定我们的研究结果。
将传统的Meta分析与数据库整合，不仅创新了研究思路，还能有效弥补因纳入研究数量不足导致Meta分析说服力不足的缺陷。这种方法增强了结果的稳健性，使得研究结论更具科学依据。