改变癌细胞周围环境就能治愈癌症？带你了解肿瘤免疫的新领域

改变癌细胞周围环境就能治愈癌症？带你了解肿瘤免疫的新领域

肿瘤免疫治疗的疗效在很大程度上取决于肿瘤微环境，尤其是肿瘤免疫微环境。新的研究表明，微生物存在于肿瘤细胞和免疫细胞内，表明这些微生物可以影响肿瘤免疫微环境的状态。

肿瘤微生物微环境在肿瘤免疫微环境中的作用是多方面的：可能作为免疫激活剂、抑制剂或旁观者。潜在的机制包括：（I）癌细胞和免疫细胞呈递微生物抗原，（II）微生物抗原模拟肿瘤抗原，（III）微生物诱导的免疫原性细胞死亡，（IV）由模式识别受体介导的微生物辅助性，（V）微生物衍生的代谢物，以及（VI）微生物对抑制性检查点的刺激。

总的来说，肿瘤微生物微环境调节肿瘤免疫微环境，使其成为改善免疫治疗的潜在靶点。这是一个面临重大挑战的新领域，值得进一步探索。

改变癌细胞微环境或可治疗癌症

当癌细胞的微环境发生变化后，癌细胞有可能会停止生长，甚至消失。西交利物浦大学生物科学系讲师姜小炜博士和英国癌症研究爱丁堡中心主任Ian Tomlinson教授共同完成了一项与多变的肿瘤微环境（TME）及其对人体内癌细胞数量增长的影响有关的研究。

研究表明，通过改变癌细胞进化的微环境来消灭癌细胞，可能有助于控制癌症发展。该研究发表于英国皇家学会《开放生物学》期刊，很可能有助于开发更为精准的癌症预防手段和抗癌疗法。

“长久以来，癌症的发育被视为一种达尔文生物进化过程，在此过程中，变化的肿瘤微环境很可能扮演了至关重要的角色。很多癌症建模研究都忽视了各种不同变化的肿瘤微环境究竟如何影响癌症进化。”姜博士说。

“我们建立了一个3D的数学模型来模拟变化的微环境下癌症的进化过程，得出了多种极为复杂的癌症适应性模式，并且预测到了和临床病例情况相似的肿瘤形态。”

姜博士说，变化的肿瘤微环境可以阻碍癌症的适应性进化，这在一定程度上解释了为什么癌症并不总会发生，且没有预期那么普遍。

“想象有一株向日葵生长在温室里，每天都在同个地方被阳光照射，它的成长应该是规律而均衡的。相比之下，如果有一量全速行驶的车，在拥挤的车后座上放一盆类似的向日葵，混杂在其他物品中，它开花的时间就不确定得多了。”

他进一步解释说：“虽然现在癌症并不少见，但是根据我们目前掌握的相关知识，实际出现的癌症病例比预期少很多；结合基因突变率和正常细胞的数量，会发现其实每个人体内都可能存在多种癌症。”

这种数量差异背后有几个可能的原因，包括人体对于癌症的免疫反应和固有的组织稳态维持机制，它们起到了‘缓冲’的作用。

姜博士说：“我们猜想变化的肿瘤微环境作为一种影响因素阻碍了癌症的发展，这种变化能削弱癌细胞的适应能力，使其无法发展为癌症。很多情况下，癌细胞群体会停止生长或自行减少，甚至消除。”

肿瘤微环境作用机制

肿瘤细胞所在的细胞环境称为肿瘤微环境 (下称微环境)，由一个复杂的网络组成，包括多种类型的基质细胞 (成纤维细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和内皮细胞)、免疫细胞 (T 和 B 淋巴细胞等) 和细胞外成分 (细胞因子、生长因子、激素、细胞外基质 ECM 等)，它们围绕着肿瘤细胞并由血管系统滋养。

肿瘤细胞和微环境之间的通讯机制很复杂，主体分为：1) 特定癌细胞与另一个细胞或细胞与 ECM 之间的依赖接触性机制；2) 可溶性分子 (生长因子、趋化因子、细胞因子以及亚细胞结构，包括微囊泡和外泌体) 的非依赖接触机制。这些相互作用通过近分泌和旁分泌机制、恶性细胞和非恶性基质细胞中的信号通路激活，在癌症的进展过程中发挥重要作用，如诱导增殖和抑制细胞凋亡、诱导血管生成和避免缺氧、抑制免疫系统以及远处转移等。因此，靶向肿瘤微环境是一种预防转移、克服获得性耐药和提高治疗效果的具有广阔前景的策略。

靶向肿瘤血管生成

肿瘤的血管形成是一个复杂的过程，它受到恶性细胞和非恶性细胞通过自分泌和旁分泌信号通路产生的促血管生成因子和抗血管生成因子的严格调控。血管内皮生长因子 (VEGF/VEGF-A) 是参与内皮细胞 (EC) 激活的主要促血管生成因子，但许多其他生长因子也具有促血管生成作用，例如成纤维细胞生长因子 (FGF)、血小板衍生生长因子 (PDGF) 和表皮生长因子 (EGF)。此外，研究还表明，mTOR 通路和血管生成调节之间也有紧密联系。

靶向免疫系统

在免疫细胞的组成方面，肿瘤微环境在不同类型的癌症中显示出很大的多样性。虽然一些肿瘤几乎没有炎症信号，但其他肿瘤则显示出大量的免疫细胞在外周或浸润在肿瘤内。肿瘤细胞周围环境的特点是炎症介质的慢性过表达，免疫系统难以识别异常细胞并清除它们，即免疫细胞对肿瘤细胞无反应。考虑到免疫系统在肿瘤中的作用，可以通过 1) 抑制巨噬细胞募集和分化；2) 靶向慢性炎症 (包括被激活的炎症信号通路)；3) 激活免疫系统的抗肿瘤活性应对肿瘤进展。

抑制巨噬细胞募集和分化

肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 是微环境中最丰富的先天免疫细胞，为了响应微环境的变化，巨噬细胞可以极化为两种类型：M1 和 M2。M1 型巨噬细胞释放促炎细胞因子，如 TNF-α、IL-1 和 IL-12，增强 T 细胞功能，并参与抗肿瘤免疫，而 M2-型巨噬细胞释放抗炎细胞因子，如 IL-10、TGF-β 和精氨酸酶，抑制 T 细胞功能，参与促肿瘤生长。

相比之下，TAM 通常表现出 M2 样表型。目前正在努力开发靶向 M2 细胞或将 M2 重新编程为 M1 细胞的治疗方法。CSF-1 是巨噬细胞的主要调节因子，在肿瘤中的含量往往很高，是癌症患者预后不良的指标。如 CSF-1R 激酶抑制剂 BLZ945 通过减少 M2 巨噬细胞极化阻止肿瘤进展并改善多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 小鼠的存活率。

靶向慢性炎症 (包括一些肿瘤细胞和免疫细胞之间相互作用时被激活的炎症信号通路)

癌症相关的慢性炎症是癌组织的共同特征，其形成是一个复杂的过程，涉及环境因素与癌组织本身之间错综复杂的相互作用。癌组织中浸润的炎症细胞主要是慢性炎症细胞，如巨噬细胞、淋巴细胞、髓源性抑制细胞 (MDSCs) 等。

炎症反应的最初目标是消除外来入侵者或受损组织。然而，炎性细胞的组成和功能通常在微环境中发生变化，会产生免疫抑制并有助于肿瘤免疫逃逸。如肿瘤细胞和基质细胞通过 NF-κB 和 STAT3 促进炎症和免疫抑制，促使肿瘤细胞逃避免疫识别，参与肿瘤细胞增殖、转移、耐药和肿瘤血管生成。另外，与炎症有关的 COX-2 以及趋化因子，例如 CXCR4，CCR5，CX3CR1 的异常也与肿瘤微环境有关。

刺激免疫系统的抗肿瘤活性已被广泛用于防止肿瘤进展，在免疫治疗策略中，GM-CSF 因子的应用尤为突出。GM-CSF 可刺激巨噬细胞和树突细胞上的抗原呈递，进而刺激了抗癌抗体的抗体依赖性细胞毒性 (ADCC)。此外，靶向肿瘤细胞的免疫反应还在于靶向免疫检查点抑制剂。免疫检查点的靶向/抑制主要集中在细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 以及程序性死亡 1 受体 (PD-1) 及其配体 PD-L1，如 Ipilimumab、Pembrolizumab。

靶向外泌体

癌症衍生的外泌体 (CCEs) 是肿瘤微环境形成的重要参与者，在癌症和基质细胞之间的细胞间通讯中具有重要作用，这将导致肿瘤微环境的成熟和肿瘤的生长和增殖。

肿瘤微生物微环境的临床应用

成功诱导抗肿瘤适应性免疫应答需要三个要素：抗原、佐剂和合适的免疫微环境。肿瘤微生物环境同时影响这三种元素，使其成为ICIs治疗的一个有希望的组合。内源性微生物调节的临床策略包括抗生素和益生菌。外源性微生物调控利用合成生物学方法产生的微生物，如工程菌和溶瘤病毒。使用卡介苗（BCG）治疗非肌肉浸润性膀胱癌以及使用溶瘤病毒talimogenelaherparepvec（T-VEC）治疗晚期黑色素瘤是成功的肿瘤微生物微环境调节的两个例子。

合成生物学

长期以来，微生物一直被用作可编程的药物输送平台。最近，微生物被设计用来加强免疫治疗。研究设计了一株非致病性大肠杆菌，以负载CD47纳米抗体阻断剂。该菌株在肿瘤内定植并释放CD47纳米抗体阻断剂，然后激活肿瘤浸润性T细胞以消除肿瘤。

另一种名为SYNB1891的工程化大肠杆菌菌株也采用了类似的策略。该菌株激活抗原呈递细胞中的STING通路，从而增强癌细胞的吞噬作用。除了向肿瘤中添加免疫刺激微生物外，合成生物学还可以将免疫抑制微生物从肿瘤中移除。例如，有核梭杆菌特异性噬菌体和纳米银颗粒的复合物清除了肿瘤内的有核梭杆菌，减少了肿瘤内髓源性抑制细胞，增强了ICIs的功效。

抗生素和免疫检查点抑制剂

临床上，抗生素使用与ICIs治疗的临床结果呈负相关。抗生素对免疫治疗的影响可以用抗生素介导的微生物调节来解释。一方面，抗生素可引起微生物干扰，损害ICIs的疗效。另一方面，抗生素可以清除化疗诱导的有害微生物，从而提高ICIs的疗效。因此，在临床前实验和临床试验中都需要监测微生物的变化，以确认微生物在抗生素和ICIs相互作用中的影响。

益生菌和免疫检查点抑制剂

目前，正在进行几项将益生菌和ICIs相结合的临床试验。已发现口服益生菌通过多效性机制恢复抗癌免疫和ICIs功效。然而，口服益生菌引起的肿瘤微生物微环境的变化尚不明确，因此需要在未来的临床试验中检测。

小结

总的来说，微生物，包括细菌、真菌、病毒及其成分和代谢物，存在于各种肿瘤组织中，形成肿瘤微生物微环境。目前的研究已经揭示了一些微生物作为免疫激活剂、抑制剂或旁观者的作用。考虑到肿瘤微生物微环境的多方面作用，其调节策略包括合成生物学、抗生素和益生菌可作为免疫治疗的潜在组合。

肿瘤微生物微环境是一个面临重大挑战和机遇的新领域。全面了解肿瘤内微生物及其在肿瘤免疫微环境中的作用将为研究肿瘤-免疫-微生物关系提供一个概念性转变。肿瘤微生物组可能被用作一种预后或预测工具，这也可能有助于开发新的抗癌药物。重要的是，它可能开启下一波精准医学和免疫治疗的组合策略。