基于自复制mRNA的RSV疫苗研究取得重要进展
基于自复制mRNA的RSV疫苗研究取得重要进展
呼吸道合胞病毒（RSV）是全球婴幼儿下呼吸道感染的主要病原体，开发有效的疫苗一直是医学界的挑战。近日，强生公司疫苗研发团队在Nature Communications上发表了一项重要研究，介绍了基于自扩增mRNA（saRNA）技术的新型RSV疫苗（SMARRT.RSV.preF）的设计与验证。研究显示，该疫苗在小鼠和非人灵长类动物模型中均能诱导有效的免疫应答，为RSV疫苗的研发提供了新的方向。
背景介绍
RSV是一种单股负链RNA病毒，其刺突蛋白G和F在感染过程中发挥重要作用。由于中和抗体诱导不良、Th2偏向的CD4+ T细胞应答、I/II型IFN反应减弱等因素，有效RSV疫苗的开发面临诸多挑战。研究表明，有效触发体液免疫和Th1偏向型细胞免疫的RSV疫苗可能对于保护易感人群至关重要。
SMARRT.RSV.preF疫苗的设计和体外表征
研究团队以VEEV TC83减毒株的复制子序列为骨架，插入表达RSV A2毒株全长、膜锚定、稳定RSV融合前F蛋白（pre-F）的序列，并通过LNP进行封装，制备得到SMARRT.RSV.preF疫苗。此外，为了规避宿主先天反应对复制子翻译的影响，在nSP-1上游插入了一个称为下游环（DLP）的RNA基序。
SMARRT.RSV.preF在小鼠模型中的免疫原性
实验结果显示，SMARRT.RSV.preF在小鼠中具有良好的免疫原性。单次免疫后，小鼠血清中RSV-CL57中和抗体（VNA）和RSV-preF特异性IgG抗体呈剂量依赖型增加，二次免疫后血清抗体进一步增加。细胞免疫方面，SMARRT.RSV.preF诱导了多种功能性的CD8+和CD4+ T细胞。
SMARRT.RSV.preF在NHP中诱导体液免疫
在非人灵长类动物（NHP）模型中，SMARRT.RSV.preF表现出良好的免疫原性。RSV预暴露的NHP中，疫苗诱导了记忆性VNA反应和IgG滴度的显著提高，并伴有鼻腔中可检测的RSV.preF IgA抗体。与蛋白疫苗相比，SMARRT.RSV.preF在RSV预暴露NHP中诱导了更高水平、更高质量的多功能记忆T细胞。
SMARRT.RSV.preF在NHP中诱导细胞免疫
通过IFNγ ELISpot和SPICE分析，研究发现SMARRT.RSV.preF在RSV预暴露NHP中诱导了高水平的多功能记忆T细胞。与蛋白疫苗相比，SMARRT.RSV.preF显著增强了细胞应答的强度及质量。
SMARRT.RSV.preF诱导参与免疫细胞趋化的炎症细胞因子
疫苗接种后的早期先天免疫反应会影响适应性免疫反应。研究发现，SMARRT.RSV.preF诱导了主要参与炎症和免疫细胞趋化的多效性细胞因子/趋化因子的剂量依赖型增加。
结语
本研究首次描述了基于saRNA的RSV疫苗在naïve和RSV感染的NHP中同时具有免疫原性，并证明单剂量SMARRT.RSV.preF在小鼠和naïve/RSV预感染的NHP中诱导有效的体液和细胞应答。在RSV预暴露环境中，相较于RSV.F蛋白疫苗，SMARRT.RSV.preF诱导的体液应答能力与之相当，但显著增强了细胞应答的强度及质量。总之，saRNA平台在naïve和预暴露个体中以相对较低的剂量诱导Th1反应和增强免疫反应的固有能力使其成为儿童和成人RSV疫苗的理想平台。
参考文献：
Vijayan A, Vogels R, Groppo R, et al. A self-amplifying RNA RSV prefusion-F vaccine elicits potent immunity in pre-exposed and naïve non-human primates. Nat Commun. 2024 Nov 14;15(1):9884. doi: 10.1038/s41467-024-54289-9.