特瑞普利单抗再战NSCLC！ctDNA或可作为疗效预测的生物标志物｜STTT
特瑞普利单抗再战NSCLC！ctDNA或可作为疗效预测的生物标志物｜STTT
近年来，随着肿瘤免疫治疗的发展，诸多研究表明免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）与化疗的联合应用能够显著提高非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存期（OS）。然而，传统的疗效预测标志物如PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）对联合治疗的预测价值有限，仍需开发新型生物标志物指导治疗决策。
近日，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队发起的一项前瞻性、随机、双盲的Ⅲ期临床研究CHOICE-01试验，研究提出了一种基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的新型疗效预测生物标志物，该成果近期发表在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊（IF=40.8）。医学界特整理该研究精华内容，以飨读者。
图1 研究发布于STTT截图
尽管液体活检通过检测ctDNA为联合治疗的疗效预测指导提供了一种替代方法，但缺乏前瞻性研究验证ctDNA与组织全外显子组测序（WES）衍生的生物标志物之间的一致性，限制了其应用。
基于此，CHOICE-01研究结果的出炉填补了该领域循证医学证据的空白。该III期临床试验不仅评估了特瑞普利单抗（一种PD-1单抗）vs安慰剂联合化疗在既往未接受过治疗的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，更创新性地对入组人群进行了治疗前、治疗期间以及进展后的动态ctDNA样本分析。
研究设计
此项研究在中国59家医院进行，从2019年4月2日至2020年8月5日，招募了465名未经治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者，并以2：1的比例随机分配接受特瑞普利单抗联合化疗组（n=309）或安慰剂联合化疗组（n=156）。分层依据为PD-L1表达状态、组织学分类（鳞状细胞癌vs非鳞状细胞癌）和吸烟状况（图2）。
截至2022年8月31日的数据截止日期，在意向治疗（ITT）人群中，特瑞普利单抗组1例患者及安慰剂组7例患者（按方案交叉接受特瑞普利单抗治疗）完成了所有要求的治疗。特瑞普利单抗组中45例（14.6%）完成了两年全疗程治疗。安慰剂组81例（51.9%）在研究者评估疾病进展后转为主动交叉治疗，其中74%在3周内启动治疗。总体而言，17.2%（53/309）的特瑞普利单抗患者和65.4%（102/156）的安慰剂患者接受了后续抗PD-1/PD-L1治疗（包括主动交叉和试验后治疗）。
研究结果
总生存期延长：PD-L1表达与组织学类型影响疗效
1.OS结果
截至2022年8月31日，中位随访21.2个月，研究结果显示，与中期结果一致，特瑞普利单抗组的OS优于安慰剂组，分别为23.8个月vs 17.0个月，风险比（HR）为0.69（95%CI：0.57–0.93）。一年、两年和三年的OS率分别为74.0% vs 72.8%、49.8% vs 37.5%和32.5% vs 18.4%（图3）。
2.PD-L1表达亚组
根据PD-L1表达分层[肿瘤细胞<1%（n=139）、1-49%（n=203）、≥50%（n=100）、不可评估（n=23）]，HR分别为0.79（95%CI：0.52-1.24）、0.72（0.51-1.03）、0.91（0.49-1.80）、0.40（0.15-1.10）。
3.组织学亚组差异
非鳞癌亚组生存获益显著[中位OS 27.8 vs 15.9个月，HR 0.49（0.35–0.69），P<0.001]，而鳞癌亚组无统计学差异[中位OS 19.6 vs 18.1个月，HR 1.09（0.77–1.56），P=0.65]。
图3 OS结果
基因组分析揭示疗效预测标志物：WES与ctDNA动态监测的综合应用
1.肿瘤组织全外显子测序（WES）
在465名符合条件的入组患者中，对394名患者的肿瘤组织样本进行了WES分析：在特瑞普利单抗组中，FA-PI3K-Akt通路和IL-7信号通路突变的患者显示出改善的OS（交互P值分别为0.006和0.001）（图4）。
图4 ctDNA与WES数据之间突变图谱的一致性
2.ctDNA动态监测
为了进一步验证基于肿瘤组织分析的先前发现，对460例治疗前血浆样本进行深度520基因panel测序，84.1%（387/460）检测到体细胞突变（ctDNA阳性）。基线ctDNA阴性患者PFS和OS更优，但无法预测特瑞普利单抗疗效（图5）。ctDNA突变谱与组织分析高度一致（rho=0.81，P<3.7e-13）（图4a-b）。血液肿瘤突变负荷（bTMB）与组织TMB强相关，高bTMB患者PFS更优（交互P=0.02）。
3.通路富集分析（GSEA）
ctDNA数据基因GSEA显示，FA-PI3K-Akt和IL-7信号通路为显著富集通路，且对PFS具有预测价值（交互P=0.008和0.002）。
ctDNA动态变化与肿瘤负荷影响疗效
1.治疗早期ctDNA变化
对113例患者（特瑞普利单抗组71例，安慰剂组42例）C3D1血样分析显示，特瑞普利单抗组ctDNA阴性患者中82.1%（32/39）出现临床缓解，而安慰剂组仅为57.1%（8/14）（图5a）。部分缓解患者的ctDNA变化早于影像学评估（56.3%在首次RECIST评估时已缓解）。
2.肿瘤负荷预测价值
C3D1时血液肿瘤负荷显著降低（P<0.001），特瑞普利单抗组降幅更显著（图5b）。肿瘤负荷显著降低（定义为6倍下降或不可检测）可预测ITT及非鳞癌患者PFS和OS改善（图5c-d）。
安全性方面
截至2022年8月31日，两组之间3级及以上不良事件（AEs）的发生率相似（78.9% vs 82.1%），严重不良事件（SAEs）的发生率也相近（46.4% vs 35.3%）。导致治疗中断的AEs在特瑞普利单抗组更为常见，分别为15.3% vs 3.2%，研究者评估的免疫相关不良事件（irAEs）分别为50.6% vs 21.2%，3级及以上的irAEs分别为16.9% vs 3.2%。
在特瑞普利单抗组中，观察到最常见的AEs分别为丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、甲状腺功能减退和亢进、腹泻和皮疹。这些irAEs与接受免疫检查点抑制剂治疗的患者的irAEs一致。
结论与展望
CHOICE-01研究不仅证实了特瑞普利单抗联合化疗能够显著改善晚期NSCLC患者的OS，还提出了一种基于ctDNA的新型疗效预测生物标志物，通过基因组与ctDNA分析揭示了潜在生物标志物及鳞癌与非鳞癌的生物学差异，为个体化治疗提供依据。
未来，期待随着临床研究的不断深入，更多基于ctDNA的前瞻性研究能够进一步验证其在疗效预测中的作用，为临床实践提供了重要的参考和方向。
本文原文来自：医学界肿瘤前沿