CROI 2025丨HIV/HBV共感染：免疫应答机制与疫苗研究进展
CROI 2025丨HIV/HBV共感染：免疫应答机制与疫苗研究进展
人类免疫缺陷病毒（HIV）与乙型肝炎病毒（HBV）共感染是一种全球性公共卫生问题，全球约有10%的HIV感染者同时感染HBV，特别是在高风险地区，如非洲和亚洲，这一比例可能更高。在2025年反转录病毒和机会性感染大会（CROI 2025）上，多项关于HIV与HBV共感染的前沿研究引发关注。从基础机制到临床干预，这些成果为HIV合并HBV感染的管理提供了新视角，尤其是针对HBV再激活风险、病毒转录调控及疫苗策略优化等关键问题。
HIV削弱乙肝抗体应答，增加再激活风险
研究纳入MACS/WIHS联合队列研究中有HBV和自发控制记录的136名男性（98名PWH，38名PWoH），分析其在首次HBsAg阴性随访（v1）、v1后6个月（v2）和v2后24个月（v3）时采集的血清。使用HepG2-NTCP HBV感染系统对血清进行HBV抗体（抗-HBs）滴度及中和能力评估。
主要结果：
- 基线特征：PWH和PWoH的年龄相似，分别为31（26～39）岁和35（30～43），基线CD4+ T细胞计数分别为506（400～679）和958（766～1210）（P=2.2e-08）。在v1时，PWH的HIV病毒载量为11 235（1 386～25 278），其中4人接受抗反转录病毒治疗（ART）。
- 抗体滴度差异：在v1时，两组的抗-HBs滴度相似；但在v2和v3时，PWoH的抗-HBs滴度显著高于PWH（P≤0.001），且随时间持续上升（P=1.6e-06）（平均增长0.31单位/年），而PWH的滴度逐渐下降（0.11单位/年）（PWH和PWoH趋势比较P=5.1e-07）。
- HIV病毒载量影响：与高病毒载量组（＞10 000 copies/mL）相比，低病毒载量组的抗-HBs滴度在v1时显著更高（P＜0.001）。随着时间的推移，高病毒载量组的抗-HBs滴度出现显著下降（0.1单位/年，P=0.04）。
- 中和能力减弱：在PWH和PWoH中，中和抗体（NAb）的曲线下面积（AUC）与抗-HBs滴度相关，两组在v1时相关性最强（PWoH rs=0.79，PWH rs=0.81，P＜0.001）。PWH的NAb AUC在v1（P＜0.01）、v2（P＜0.001）和v3（P＜0.001）时显著低于PWoH。在PWH中，CD4+ T细胞计数和ART的使用并不影响滴度或NAbs。
合并和未合并HIV感染的患者HBV自发控制后的抗-HBs滴度存在差异
在HBV自发控制后的前30个月中，PWoH的抗-HBs和HBV NAb反应强于PWH，这可能是PWH中HBV再激活风险增加的原因。值得注意的是，PWoH抗-HBs滴度的升高表明超抗原（sAg）的刺激作用仍在持续。HIV高病毒载量与抗-HBs下降之间的关联机制需要进一步研究。
HIV/HBV共感染肝内转录组学揭示HBV转录的宿主调控网络
病毒性肝炎导致的肝脏疾病是PWH死亡的主要原因之一。阐明影响HBV转录的宿主基因可能会加快HBV治愈方法的发现。研究者假设宿主基因会在核苷（酸）类似物（NUC）治疗期间调节HBV转录。
通过空间转录组学分析14例HIV/HBV共感染者（PWHHB）的肝活检样本。
主要结果：
- 在7例HBV e抗原（HBeAg）阳性的PWHHB中，中位HBV DNA（Log10 IU/ml）为4.1，HIV RNA＜20 copies/mL，NUC治疗持续时间为7（0.1～12.5）年；其中1例未经治疗，1例在活检后出现了快速HBeAg血清学转换（HBeSC）。在7例HBeAg阴性的PWHH中，除1例外，其他患者均检测不到HBV DNA，HIV RNA均＜20 copies/mL，NUC治疗持续时间为8.1（7.0～9.1）年。
- 长期接受NUC治疗的患者中，脂代谢相关基因（如APOA1）显著上调。
- 接受NUC治疗时间最长的HBeAg阳性患者及大多数HBeAg阴性患者的HBV转录肝细胞周围，富集淋巴细胞标志物。活检后接受短期NUC治疗的HBeAg阳性患者在HBV+肝细胞周围明显表达这些标志物。
PWHHB肝内宿主-HBV基因表达比较
PWHHB肝脏的空间转录组学显示，HBV转录与宿主代谢过程和免疫反应密切相关。
HepB-CpG疫苗为HIV感染者提供持久免疫保护
ACTG A5379研究的主要分析表明，与3剂HepB-alum（3-alum）相比，2剂和3剂HepB-CpG（2-CpG、3-CpG）对既往HBV疫苗无应答的PWH（A组）达到了更优的血清保护反应（SPR，定义为抗-HBs≥10 mIU/mL），而3-CpG对未接种过疫苗的PWH（B组）实现了100%的SPR。本研究对SPR的持久性进行评估。
ACTG A5379研究评估了HepB-CpG在CD4≥100 cells/mm3且HIV-1 RNA＜1 000 copies/mL的接受ART的PWH中的免疫原性。A组按1:1:1随机分配：第0周和第4周接受2-CpG肌肉注射（20 mcg重组HBsAg、3000 mcg CpG 1018®佐剂）；第0周、第4周和第24周接受3-CpG肌肉注射；或第0周、第4周和第24周接受3-alum肌肉注射（20 mcg重组HBsAg）。所有B组参与者均接受3-CpG。在第72周（3剂给药后48周，2剂给药后68周）评估研究结束时的抗-HBs。
主要结果：
- A组包括10个国家41个中心的561名参与者，B组包括3个国家13个中心的74名参与者。95%的A组患者和100%的B组患者完成了72周的随访。
- 高效血清学保护：A组2-CpG、3-CpG和3-alum组的SPR率分别为86.1%、97.2%和57.5%，B组为97.3%。
- 持久性优势：接种后48周，3-CpG组仅2.1%保护失效，2-CpG组为10.7%，而3-alum组达22%。
- 安全性良好：各组不良事件（AE）发生率相近，2-CpG、3-CpG和3-alum组分别有73.3%、77.7%和73.7%的参与者报告了AE；2例死亡与疫苗无关（，2-CpG组：肺结核；3-CpG组：心脏骤停）。
SPR参与者比例
在PWH中，HepB-CpG比HepB-alum获得更高的血清学保护率，且3剂高于2剂。HepB-CpG在未接种疫苗组和既往疫苗无应答组都能实现持久的血清学保护。
参考文献：
[1] Che-Min Lo, Maraake Taddese, Ernesto Marques, et al. HIV Decreases Both Hepatitis B Antibody Titer and Neutralization After Spontaneous HBV Control. CROI 2025; Abstract 109.
[2] Che-Min Lo, Ruzhang Zhao, Wentao Zhan, et al. Intrahepatic Transcriptomics in HBV-HIV Co-Infection Uncover Host Responses to HBV Transcription. CROI 2025; Abstract 111.
[3] Kristen Marks, Minhee Kang, Triin Umbleja, et al. Highly Durable Seroprotection With HepB-CpG Vaccine in People With HIV (PWH): ACTG A5379 (BEeHIVe). CROI 2025; Abstract 112.