蛋白质吃少了，也会伤害肠道！复旦研究团队揭示氨基酸不足加重肠道炎症的新机制
蛋白质吃少了，也会伤害肠道！复旦研究团队揭示氨基酸不足加重肠道炎症的新机制
复旦大学生物医学院的研究团队在《自然-代谢》期刊上发表了一项重要研究，揭示了低蛋白饮食如何通过影响NUFIP1蛋白水平，进而抑制DNA损伤修复，加重肠道炎症的机制。这一发现不仅为营养信号感知调控基因组稳定性提供了新的见解，也为炎症性肠病的治疗提供了潜在的临床指导意义。
炎症性肠病（IBD）是一类慢性肠道炎症，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，常见症状包括腹痛、持续腹泻、直肠出血、消瘦等，严重时可能导致肠黏膜损伤，甚至危及生命。虽然IBD的确切病因尚未完全明确，但研究表明饮食是影响疾病发展的重要因素之一。例如，高脂肪饮食、过多糖分摄入和过量动物蛋白都可能对肠道健康产生不利影响。
然而，如果一味限制饮食，导致某些营养素缺乏，同样可能破坏肠道的稳态平衡。在一项新近发表于《自然-代谢》的研究中，复旦大学生物医学院的研究团队强调了蛋白质摄入对于保护肠道的重要性。
研究团队通过炎症性肠炎小鼠模型发现，低蛋白饮食会导致肠道组织积累DNA损伤，进而加重肠炎症状。实验中，研究人员给一部分患有炎症性肠炎的小鼠准备了蛋白质含量仅为6%的低蛋白饮食，喂食一段时间后发现，相比正常饮食（蛋白质含量为20%）的小鼠，低蛋白饮食组小鼠的结肠组织中，指示DNA损伤积累的生物标志物以及多种免疫细胞标志物的水平都显著上调，表明低蛋白饮食会加重炎症性肠病小鼠的肠道组织DNA损伤积累和炎症。
低蛋白饮食加剧炎症性肠病小鼠肠道组织DNA损伤的积累和炎症细胞浸润
研究人员进一步发现，当摄入蛋白质不足时，小鼠结肠组织中的氨基酸水平也会下降。通过体内外实验考察氨基酸缺乏与DNA损伤积累的关系，结果显示，氨基酸不足时，细胞内的DNA损伤反应（DDR）会受到抑制，因此DNA损伤无法得到及时修复，造成DNA损伤累积。
在筛选参与氨基酸调控DDR的下游因子时，一种名为NUFIP1的蛋白引起了研究人员的注意。研究显示，氨基酸不足时，NUFIP1水平随之降低，并导致DDR受损；相反，补充NUFIP1则可以对氨基酸缺乏造成的DDR受损做出补救，使小鼠肠道组织中积累的DNA损伤恢复正常。
不仅如此，研究人员通过基因操作发现，小鼠肠道上皮细胞缺少NUFIP1时，会引发坏死性凋亡相关的自发性肠炎，并增加肠道中DNA损伤的积累；相反，在炎症性肠病小鼠的肠道增强NUFIP1的含量，可以降低DNA损伤积累并减轻其肠道炎症。与此同时，对炎症性肠病人类患者的组织样本分析后同样显示，其肠道中的NUFIP1蛋白水平明显低于正常。这些结果表明了NUFIP1参与的DNA损伤修复对于防止肠炎非常重要。
进一步机制研究显示，这是因为NUFIP1在磷酸化后会募集下游分子激活正常的DDR，而氨基酸信号可以增加NUFIP1磷酸化。至此，研究人员揭示了在蛋白质摄入不足时，由于氨基酸缺乏，NUFIP1水平下降，损伤DDR反应，进而加剧肠道组织DNA损伤积累并加重肠炎的机制。
研究示意图：NUFIP1整合氨基酸感知和DNA损伤应答信号维持肠道稳态
研究作者指出，这一发现不仅为营养信号感知调控基因组稳定性来维持组织内稳态及其内在机制提供了可靠证据，而且对炎症性肠病的治疗具有潜在的临床指导意义。