血管生成研究新进展：从癌症到自身免疫性疾病

血管生成研究新进展：从癌症到自身免疫性疾病

血管生成是生物体内一个重要的生理过程，它不仅在正常组织发育和修复中发挥关键作用，还在多种疾病的发生发展中扮演重要角色。近年来，科学家们在血管生成机制研究方面取得了重要进展，为相关疾病的诊断和治疗提供了新的思路和方法。本文将介绍5个关于血管生成机制研究的重要发现。

1. 外泌体circCOL1A1通过招募EIF4A3蛋白并激活结直肠癌中的Smad2/3通路促进血管生成

研究背景

结直肠癌（CRC）是全球第三大高发癌症，发病率和死亡率都很高。研究者之前的研究表明，circCOL1A1（hsa_circ_0044556）在CRC中起着癌基因的作用，基因本体（Gene Ontology，GO）分析也揭示了circCOL1A1与血管生成之间的密切联系。然而，circCOL1A1或外泌体circCOL1A1在CRC血管生成中的作用机制仍不明确。

研究方法

研究者采用qRT-PCR、免疫组织化学或Western blot检测circCOL1A1、EIF4A3、Smad通路和血管生成标志物的表达。通过CCK-8检测法监测HUVECs的细胞增殖。伤口愈合和血管形成试验分别检测了HUVEC的迁移能力和血管生成能力。生物信息学分析、RNA免疫沉淀（RIP）、RNA拉取和FISH检测被用来检测circCOL1A1、EIF4A3和Smad2/3 mRNA之间的相互作用。体外实验结果在异种移植模型中得到了验证。

研究结果

来源于CRC细胞的外泌体circCOL1A1通过招募EIF4A3促进HUVECs的血管生成。EIF4A3在CRC组织中升高，它通过直接结合和稳定Smad2/3 mRNA刺激HUVECs的血管生成。此外，外泌体circCOL1A1在体外通过诱导Smad2/3信号通路促进血管生成，在体内也加速了肿瘤生长和血管生成。

结论

源自CRC细胞的外泌体circCOL1A1通过招募EIF4A3和激活Smad2/3信号通路促进血管生成。

2. GRK2抑制Flt-1+巨噬细胞浸润及其在类风湿性关节炎中的促血管生成特性

类风湿性关节炎（RA）是一种病因复杂的自身免疫性疾病。单核细胞衍生巨噬细胞（MDMs）的浸润与类风湿关节炎的严重程度有关。研究者曾报道过，删除G蛋白偶联受体激酶2（GRK2）可通过恢复G蛋白偶联受体信号转导，将巨噬细胞重编程为抗炎表型。然而，随着更多与GRK2相互作用的蛋白被发现，GRK2在RA中的相互作用机制还未得到充分研究。因此，在胶原蛋白诱导的关节炎小鼠模型中，研究者使用GRK2f/fLyz2-Cre+/− 小鼠进行了遗传性GRK2缺失。GRK2f/fLyz2-Cre+/− 小鼠的滑膜炎症和M1极化得到了改善。RNA-seq和双荧光素酶报告实验证实过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ）是一种新的与GRK2相互作用的蛋白。研究者进一步证实，GRK2-PPARγ信号传导抑制了促进巨噬细胞迁移以诱导血管生成的fms相关酪氨酸激酶1（Flt-1）。从机制上讲，CIA MDMs中过量的GRK2膜募集减少了PPARγ配体结合域的活化，增强了Flt-1的转录。此外，用GRK2活性抑制剂治疗小鼠可显著减轻CIA病理变化、Flt-1+巨噬细胞诱导的滑膜炎症和血管生成。总之，研究者预计这将有助于阐明以前未认识到的GRK2特异性细胞内信号转导的细节。靶向GRK2活性是抑制MDMs浸润的可行策略，为控制RA的关节炎症和血管生成提供了一种独特的方法。

3. 小的细胞外囊泡衍生的vWF诱导肿瘤和内皮细胞之间的正反馈回路，以促进肝细胞癌的血管生成和转移

肝细胞癌（HCC）是一种高血管性恶性肿瘤，其生长和扩散主要受肿瘤衍生的小细胞外囊泡（sEVs）的调控。通过对对照组和HCC患者的循环sEVs进行蛋白质组学分析，发现von Willibrand因子（vWF）会随着HCC分期而逐渐上调。与正常人相比，更多的HCC-sEV样本和转移性HCC细胞系中发现了sEV-vWF水平升高。晚期HCC患者循环中的sEV会显著促进血管生成、肿瘤内皮粘附、肺血管渗漏和转移，而抗vWF抗体会明显降低这些作用。血管内皮生长因子A（VEGF-A）和成纤维细胞生长因子2（FGF2）水平的升高可调节内皮细胞。从机制上讲，分泌的FGF2通过FGFR4/ERK1信号通路在HCC中引起正反馈反应。在患者异种移植小鼠模型中，联合应用抗vWF抗体或FGFR抑制剂可显著改善索拉非尼的治疗效果。这项研究揭示了肿瘤衍生的sEVs和内皮血管生成因子在HCC和内皮细胞之间的相互刺激，促进了血管生成和转移。它还为新的治疗策略提供了启示。

4. 抑制CXXC5的胞质功能通过增强血管生成和皮肤修复来加速糖尿病伤口愈合

糖尿病伤口愈合，包括糖尿病足溃疡（DFU），是糖尿病的一种严重并发症。考虑到糖尿病足溃疡发生发展的复杂性，确定一种介导多种病因的因子对于治疗非常重要。本研究发现，Wnt/β-catenin通路的负调控因子CXXC型锌指蛋白5（CXXC5）在DFU患者和糖尿病诱导的模型小鼠伤口组织中过度表达，抑制了Wnt/β-catenin通路及其参与伤口愈合和血管生成的靶基因。KY19334是一种通过抑制CXXC5-Dvl相互作用来激活Wnt/β-catenin通路的小分子，它能加速糖尿病小鼠的伤口愈合。通过恢复被抑制的Wnt/β-catenin信号转导，进而诱导其靶基因，糖尿病小鼠的伤口愈合能力得以增强。此外，KY19334还能诱导后肢缺血模型小鼠的血管生成。总之，这些研究结果表明，通过抑制细胞质CXXC5的功能来恢复激活Wnt/β-catenin信号可以成为治疗DFU的一种治疗方法。

5. 胶质母细胞瘤上调hnRNP A2/B1的SUMO化以消除肿瘤抑制因子miR-204-3p，从而加速缺氧下的血管生成

胶质瘤是成人中枢神经系统最常见的恶性肿瘤。肿瘤微环境（TME）与胶质瘤患者的不良预后有关。胶质瘤细胞可将miRNA分拣到外泌体中，从而改变TME。缺氧在这一分选过程中发挥了重要作用，但其机制尚不清楚。研究者的目的是发现分选到胶质瘤外泌体中的miRNA，并揭示其分选过程。对胶质瘤患者脑脊液（CSF）和组织的测序分析表明，miR-204-3p倾向于被分选到外泌体中。miR-204-3p通过 CACNA1C/MAPK途径抑制胶质瘤的增殖。缺氧在miR-204-3p的外泌体分选中起着重要作用。缺氧可通过上调翻译因子SOX9来上调miR-204-3p。缺氧通过上调hnRNP A2/B1的SUMO化来消除miR-204-3p，从而促进hnRNP A2/B1转移到细胞质。外泌体miR-204-3p通过ATXN1/STAT3通路促进血管内皮细胞的管形成。SUMO化抑制剂TAK-981可抑制miR-204-3p的外泌体分选过程，从而抑制肿瘤生长和血管生成。研究者发现，胶质瘤细胞在缺氧条件下可通过上调SUMO化消除抑制因子miR-204-3p，从而加速血管生成。SUMO化抑制剂TAK-981可能是治疗胶质瘤的潜在药物。这项研究发现，胶质瘤细胞在缺氧条件下可通过上调SUMO化消除抑制因子miR-204-3p，从而加速血管生成。SUMO化抑制剂TAK-981可能是治疗胶质瘤的潜在药物。