颠覆认知！癌细胞也会“抱团取暖”，这种致命弱点或成抗癌新靶点
颠覆认知！癌细胞也会“抱团取暖”，这种致命弱点或成抗癌新靶点
在癌症的黑暗森林中，癌细胞常被视为冷酷的“独狼”——通过无情的竞争掠夺资源，在缺氧缺营养的恶劣环境中野蛮生长。然而，2月19日《Nature》杂志的最新研究“Cooperative nutrient scavenging is an evolutionary advantage in cancer”，彻底颠覆了这一认知：肿瘤细胞竟会像南极帝企鹅般“抱团协作”，在绝境中构筑生存网络，而这种致命的“互助协议”恰恰暴露了它们的阿喀琉斯之踵。
肿瘤微环境：一场无情的生存竞赛
癌症的可怕之处不仅在于失控的细胞增殖，更在于它们对极端环境的惊人适应力。肿瘤内部长期处于营养匮乏（nutrient deprivation）、缺氧（hypoxia） 和 酸性微环境（acidic microenvironment） 中，但癌细胞却能在这种“地狱模式”下存活甚至扩散。传统观点认为，癌细胞通过“弱肉强食”的竞争获取资源，但《自然》最新研究揭示了一个颠覆性发现：癌细胞会像企鹅群一样“抱团协作”，共同对抗恶劣环境，而这种协作竟成为它们的致命弱点！
从南极企鹅到肿瘤细胞：协作的进化智慧
想象南极寒冬中的帝企鹅：单只企鹅无法抵御零下40℃的严寒，但群体通过紧密簇拥共享体温，形成“生命堡垒”。这种被称为阿利效应（Allee effect）的生态学现象，竟在肿瘤中重现！研究团队通过 高通量活细胞成像技术（high-throughput live microscopy） 追踪癌细胞生长时发现：
- 低密度癌细胞（每200微升培养基含10²个细胞）在缺乏谷氨酰胺（glutamine, Gln）时几乎全部死亡。
- 高密度癌细胞（10⁴个细胞）在同样条件下存活率超过90%。
这就像企鹅群必须达到临界数量才能抵御寒冷，癌细胞也需要达到‘协作阈值（Allee threshold）才能生存。
破解癌细胞“开饭密码”：CNDP2酶的革命性发现
肿瘤中游离氨基酸极少，但充斥大量 寡肽（oligopeptides） ——蛋白质分解的短链片段。正常细胞无法利用这些“边角料”，但癌细胞却发展出精妙的协作机制：
- 分泌“分子剪刀”：癌细胞分泌 胞外氨基肽酶CNDP2，将寡肽切割为游离氨基酸。
- 共享生存资源：释放的氨基酸形成“公共资源池”，惠及分泌者及邻近细胞。
关键证据：敲除CNDP2基因的癌细胞，在体外培养中存活率下降87%（P=3.6×10⁻⁴）。使用氨基肽酶抑制剂 Bestatin 后，肿瘤生长体积减少63%。
临床转化突破：从实验室到动物模型的胜利
在 Keap1突变型肺癌小鼠模型中，研究人员观察到惊人结果：
- 更令人振奋的是：PEG化Bestatin（PEGstatin） 因分子量增大（Mr从308.4增至886.5），特异性靶向胞外酶，副作用显著降低。
- CNDP2基因敲除小鼠的肿瘤发生率仅为对照组的17%。
肿瘤地理学：协作与背叛的微观战争
癌细胞间的协作并非完全利他。通过 代谢微环境模拟系统（MEMIC） 和 单细胞追踪技术，研究发现：
- “搭便车者”现象：约12%的CNDP2阴性癌细胞依赖邻近细胞分泌的氨基酸存活。
- 空间竞争法则：协作型癌细胞在血管稀疏区域形成优势克隆，而非协作型仅存活于血管周围。
这就像城市扩张，协作型是基建公司，开拓新城；非协作型只能寄生在成熟社区。
改写癌症治疗规则的三大启示
- 新靶点：CNDP2在肺癌、乳腺癌等肿瘤中高表达（TCGA数据），且与患者生存率负相关（HR=2.3, P=0.008）。
- 精准干预：Bestatin联合氨基酸限制饮食，可特异性杀伤Keap1突变肿瘤（敏感性提高7.2倍）。
- 生态治疗：通过打破癌细胞协作网络，可能实现“群体灭绝效应”。
未来之战：从科学发现到临床救赎
尽管研究尚处早期，但已展现巨大潜力：
- 药物开发：优化Bestatin的靶向性和稳定性（如纳米载体技术）。
- 诊断突破：开发CNDP2活性检测试剂盒，指导个体化治疗。
- 联合策略：与免疫检查点抑制剂联用，破解肿瘤微环境免疫抑制。
研究人员首次证明，破坏癌细胞的“社交网络”比直接杀伤更有效。这为癌症治疗开辟了全新维度。
这项研究不仅揭示了生命在极端环境下的智慧，更提示我们：战胜癌症或许不在于“赶尽杀绝”，而是瓦解它们的生存同盟。当研究人员的目光从“癌细胞个体”转向“肿瘤社会”，一场治疗革命正在酝酿——而这可能正是终结癌症霸权的关键转折点。
参考文献
Guzelsoy, G., Elorza, S.D., Ros, M. et al. Cooperative nutrient scavenging is an evolutionary advantage in cancer. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08588-w