百年经典药物哌甲酯：从偶然发现到ADHD治疗主力

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百年经典药物哌甲酯：从偶然发现到ADHD治疗主力

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http://www.360doc.com/content/24/0907/02/10240337_1133352810.shtml

在ADHD治疗中，临床医师、家长、教师和患儿本人都应明白药物治疗是所有治疗中最根本的治疗，其他治疗都不能改变ADHD的生物学基础。治疗ADHD的药物主要包括中枢兴奋剂(如哌甲酯)和非兴奋剂(如托莫西汀)1，而前者已经成为ADHD治疗领域的主力药物2。那哌甲酯是通过何种方式而达到治疗效果的呢？

ADHD疾病机制简介

ADHD病因和发病机制尚不清楚，但众多证据提示，ADHD是一种神经发育障碍。目前认为ADHD是由多种生物学因素、心理因素及社会因素单独或协同作用造成的一种综合征。病因及危险因素总结如下：①遗传因素；②神经递质功能异常；③大脑结构异常；④心理和环境因素3。

对于ADHD的生化研究提出了去甲肾上腺素(NE)功能不足、多巴胺(DA)功能不足、5-羟色胺 (5-HT)功能过高或相对不足等假说。推测ADHD的病因可能是神经递质失调或去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺这3个系统出现失调所致的行为障碍3。

偶然的发现，成就了一个经典老药

1937年，美国医生Charles Bradley在《美国精神病学杂志》上发表了一篇论文，讲述了他利用中枢神经兴奋剂苯丙胺治疗儿童行为问题的效果。这是一个偶然的发现，在当时并没有得到重视。直到20世纪40年代人工合成了苯丙胺的类似物哌甲酯，随后又开展了一系列客观的科学研究，验证了药物的疗效，使其成为一种很有意义的治疗工具。而目前，这一类药物已经发展成为ADHD治疗领域的主力药物2。

哌甲酯的作用机制：多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂

盐酸哌甲酯作为DA和NE再摄取抑制剂，可提高前额叶和纹状体中多巴胺和去甲肾上腺素的水平，通过多重机制改善注意力缺陷、认知功能和多动1。

哌甲酯在中枢神经系统中的主要作用部位在大脑皮质和包括丘脑在内的皮质下结构。在皮质下，中枢兴奋剂调节运动和奖赏(动机)的作用依赖于纹状体(可能还有杏仁核)内多巴胺神经传递的增加。这类药物作用于多巴胺神经末梢水平，影响神经递质正常的包装、释放、再摄取和代谢。哌甲酯主要作用于多巴胺转运体(DAT)，阻断多巴胺再摄取回突触前神经末梢。服用哌甲酯后，突触间隙多巴胺的稳态(“紧张性”)水平升高。相应地，依赖于单胺氧化酶(MAO)的单胺类代谢产物(即高香草酸和3,4-二羟苯乙酸)浓度降低，而依赖于茶酚氧位甲基转移酶(COMT)的代谢产物浓度不低。此外，通过激动突触前D2自身受体，哌甲酯诱导的紧张性多巴胺释放增加还可以减少多巴胺的合成，抑制多巴胺神经元的放电，并减少随后的时相性递质释放2。

左图为治疗前ADHD患者的纹状体神经元。它显示相对较低的DA水平和高水平的DAT。D2自身受体仍然受到抑制。认为NET的浓度在纹状体中较低(但在皮质区域较高，它们也可用于转运DA)。右图代表用MPH治疗后的神经元。该神经元显示DAT的阻断和细胞外DA的积累增加。假定MPH的活性通过多种机制增加细胞外DA的浓度，包括阻断DAT，对突触前多巴胺能神经元上的D2自身受体的去抑制，以及突触后神经元上的D1受体的激活，导致DA活性的扩增和改善注意力缺陷，认知功能和运动过度活跃。

遵医嘱合理用药不会导致成瘾

药物成瘾是一种慢性复发性大脑疾病，各种成瘾性药物通过作用于奖赏系统，最终引起神经递质释放的改变，产生奖赏效应9。

理论上，哌甲酯增加伏隔核中DA水平，可导致成瘾等不良反应10。然而，由哌甲酯介导的DA增加以致强化效应有一定阈值，口服治疗剂量使用，不会产生强化效应，限制了哌甲酯的成瘾11；治疗剂量下哌甲酯的血浆浓度上升缓慢，口服给药后DA水平仅平缓增加11，而缓释哌甲酯的血药浓度变化更加平稳持续，不会使患者产生成瘾的奖赏效应6。且OROS哌甲酯不可变形的外壳使其很难破损、切割和挤压，从而降低了滥用风险，与速释制剂相比，其滥用、误用和转移可能性均较小12。多国ADHD指南推荐，如果有药物滥用问题的担心，应考虑使用缓释哌甲酯而非速释哌甲酯13-15。

结语

从1955年FDA获批至今，哌甲酯使用已有60余年历史；作为DA和NE再摄取抑制剂，哌甲酯可提高前额叶和纹状体中多巴胺和去甲肾上腺素的水平，从而改善ADHD核心症状以及学业、家庭和社会功能；遵医嘱合理使用哌甲酯并不会导致成瘾，如果有药物滥用问题的担心，应考虑使用缓释哌甲酯而非速释哌甲酯，且应对这些患者的用药进行仔细监测13-15。