外泌体在皮肤科医学和美容应用进展
外泌体在皮肤科医学和美容应用进展
外泌体是近些年学术界研究的热点。从谷歌学术上使用exosomes这个关键词搜索，可以搜索到43.5万条相关文献。可见其热度。
外泌体的作用非常广泛，其研究领域涉及内外妇儿所有医学学科，尤其在心血管、骨科、肿瘤方面的研究最热。
2024年1月，美国专家发表了题为“外泌体在皮肤科医学和美容应用”的专家述评。客观的展示了外泌体在皮肤科和医美领养的应用前景，以及目前存在的问题。
摘要
外泌体是细胞外囊泡的一个子集，由所有类型细胞释放，理论上在细胞间通讯中发挥着至关重要的作用。外泌体的直径范围为40-160 nm，根据其细胞来源，含有多种遗传物质，包括DNA、RNA、mRNA、代谢物、蛋白质和脂质。
鉴于细胞间通讯是通过外泌体交换细胞成分而促进的，因此它们的应用可能对疾病病理学和基于外泌体的治疗产生重要影响。我们对当前外泌体在医学（和皮肤）疾病和医疗美容中的应用进行了全面回顾。
在PubMed上进行了文献检索，回顾了外泌体及其在医学和美容领域的应用。
虽然外泌体在医疗和美容皮肤病治疗中的治疗应用前景广阔，但同样重要的是要注意，大多数将外泌体作为治疗的研究都是在临床前模型中进行的，因此强调需要进行进一步的研究和临床试验。与外泌体相关的美学应用更重要的一点是，在撰写本文时，在美国，外泌体只能局部应用，而不是注射到皮肤中，世界上其他国家也是如此。
需要进行更多的研究和临床试验来评估外泌体的安全性以及在医学和美容领域应用的疗效和安全性。
1 简介
外泌体是细胞外囊泡的主要亚型之一，对细胞间通讯很重要。释放后，通过称为胞吐作用的过程，外泌体穿过细胞外液，直到到达靶细胞。重要的是，鉴于外泌体本身由质膜衍生的磷脂双层组成，包膜可以防止其内容物降解。这使得将囊泡内容物从一个细胞安全地远距离运输到另一个细胞成为可能。到达靶细胞后，外泌体通过胞吞作用进入细胞，最终使得外泌体的内容物释放到细胞的胞浆中。因此，外泌体能够有效改变其靶标的细胞生理学。
尽管这一过程正在积极研究中，但理论上外泌体介导的反应可以在疾病病理学和预防中发挥作用。
图1说明了外泌体运输和利用其特性进行细胞内通讯的途径。
图1 外泌体的作用方式
从作用方式到治疗方法。外泌体是有前途的参与者
其多种作用（橙色）决定了其在临床中的用途（绿色）
例如，外泌体的分泌因应激和/或心血管疾病5和癌症等病理状况而增加。4虽然病理性外泌体传输的内容可能对受体细胞有害，并最终导致细胞死亡，但外泌体也可以改善或预防疾病进展，这就是该研究领域如此受欢迎的原因。
据报道，干细胞分泌的外泌体可以为多种疾病提供保护。图2显示了正在评估外泌体潜在使用领域的疾病列表。间充质干细胞衍生的外泌体在心血管疾病模型中具有心脏保护作用。
更具体地说，我们发现，在小鼠和猪的心肌缺血/再灌注损伤模型中，静脉注射干细胞来源的外泌体可将梗塞面积减少50%-60%，保护心脏功能，并减少氧化应激。进一步推测，这些外泌体赋予的心脏保护作用是由于它们分泌的旁分泌因子（即生长因子、趋化因子、细胞因子等），最终在损伤后的心脏组织再生中发挥关键作用。此外，外泌体分泌已被证明有助于或增强针对微生物病原体的免疫反应。
研究发现，注射巨噬细胞源性外泌体的动物分别有助于引发或增强暴露于雾化结核分枝杆菌的首次接触小鼠和接种卡介苗的小鼠的保护性免疫反应。据证实，外泌体通过向靶细胞呈递抗原，在免疫反应中发挥作用，从而提供针对感染的保护。具体来说，我们发现外泌体可能含有与分枝杆菌蛋白结合的主要组织相容性复合物(MHC) II类分子，能够激活抗原特异性T细胞。
鉴于外泌体的内在特性和通过调节关键细胞内途径改变靶细胞生物反应的能力，它们作为治疗多种临床疾病和病症的新型药物递送载体的潜在用途似乎很有前景。
图2 外泌体的潜在应用领域
修饰外泌体特定功能和/或生物靶向的工程策略。取决于它们的亲代细胞系，外泌体可以表达内在配体或可以被设计成表达特异性靶向配体、刺激反应肽、融合蛋白、免疫逃逸成分或病毒糖蛋白。它们的产物可以从非编码RNA等小型遗传物质到AAV这样的大型载体不等。外泌体工程能够特异性靶向中枢神经系统、全身器官或肿瘤。AAV，腺相关载体；HEK，人类胚胎肾；MSC, 间充质干细胞；PEG，聚乙二醇；TRAIL,肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体。
2 外泌体的医学应用
外泌体分泌背后的机制、疾病和健康状态下细胞间通讯的总体作用以及生物医学应用仍然是一个活跃的研究主题。如前所述，除了在心血管疾病中使用外泌体外，基于外泌体的疗法也在其他医学领域进行了研究。
绝大多数关于外泌体的研究都是在癌症领域。研究表明，外泌体可诱导或促进异常细胞生长（即肿瘤）、肿瘤转移、血管生成，并赋予对化疗药物和抗体的抗性。由于其在调节肿瘤微环境中的作用，外泌体可以作为癌症早期检测的非侵入性生物标志物。尽管外泌体在体内的作用主要涉及促进肿瘤增殖和进展，但它们也可用于治疗癌症，因为它们可用于将分子、蛋白质等治疗性成分递送至癌细胞。
外泌体疗法已被证明有效的另一种失调性疾病是创伤性脑损伤。初步研究表明，将间充质干细胞移植到大脑的受损区域可以改善其功能，这可能是由于神经炎症和继发性神经变性的减少以及诱导神经发生和血管生成。
此外，尽管外泌体尚未在临床中用作创伤性脑损伤的治疗方法，但临床试验支持外泌体作为潜在疗法的作用。也就是说，在创伤性脑损伤患者中移植骨间充质干细胞已被证明可以减少炎症、预防神经退行性变并促进血管生成。
重要的是，这些研究表明，干细胞治疗后的功能改善是由间充质干细胞通过外泌体分泌的分子因子协调的免疫调节介导的。鉴于与干细胞治疗相关的肿瘤发展风险增加，这些研究强调了间充质干细胞衍生的外泌体在创伤性脑损伤模型中的优势。
此外，尽管缺乏研究间充质干细胞衍生的外泌体在减轻神经损伤（或其他疾病）严重程度方面的作用的临床研究，但这些研究支持外泌体在临床实践的大型动物模型中的治疗潜力。
除癌症和创伤性脑损伤外，还研究了特应性皮炎、银屑病、硬皮病等炎症性皮肤病的外泌体治疗潜力。例如，对于特应性皮炎，静脉注射和研究显示，皮下注射源自人脂肪组织来源的间充质干细胞的外泌体可降低炎症细胞因子的表达谱、临床评分、血液中嗜酸性粒细胞的数量、血清IgE水平以及肥大细胞、CD86+和CD86+的浸润，CD206+细胞进入损伤部位。
尽管这项研究是在特应性皮炎的小鼠模型中进行的，但其研究结果说明了外泌体在治疗特应性皮炎等皮肤病方面的治疗潜力。
3 外泌体的美容应用
伤口愈合是一个复杂的过程，其机制尚不完全清楚。此过程因伤口的位置以及患者的年龄、种族和性别而有所不同。此外，伤口修复过程中的主要挑战之一是瘢痕形成。
临床前研究（即基础研究）表明，外泌体可促进体外伤口愈合，因为它们可以减少瘢痕形成，刺激真皮成纤维细胞增殖、迁移，并增加1型胶原蛋白、KGF、CD34、弹性蛋白和VEGF的基因表达。
如前所述，我们关于外泌体介导的伤口愈合改善的大部分知识都来自细胞和动物模型的临床前研究。虽然它们确实说明了外泌体在伤口愈合和皮肤再生方面的治疗潜力，但由于伤口愈合过程或外泌体表达谱的物种依赖性差异，临床前研究的结果可能无法一致性地在人类取得同样结果。
尽管如此，这并没有阻止射频微针（到达皮肤更深层）后外用外泌体作为促进更快速皮肤修复的技术的宣传。
同样，在一项半侧脸对照研究中，对25名患者进行了联合治疗的有效性和安全性评估，该联合治疗包括在CO2点阵激光治疗痤疮瘢痕后局部应用脂肪组织干细胞衍生的外泌体。12周后，发现与单用激光治疗相比，联合治疗可显著改善瘢痕外观，并减少治疗后不良反应（如红斑、干燥、疼痛等）。
外泌体也已在脱发的临床前模型中作为毛发生长和再生的治疗手段进行了研究。正如在伤口愈合和皮肤再生方面一样，大多数文献报告来自体外和体内动物模型以及组织/细胞培养工作。
这些研究发现，干细胞来源的外泌体可促进毛囊生长和再生，缩短毛囊的休止期（即静止期）并延长毛发生长期，保护毛囊免受活性氧的影响。在对患者进行的少数研究中，发现来自间充质干细胞的外泌体可以增加20名人类患者的头发密度、厚度和毛囊数量，从而概括了临床前研究报告的结果。同样，其他研究发现，局部应用脂肪干细胞外泌体可增加雄激素性脱发患者的毛发密度和厚度。
最后，虽然如前所述，美国禁止将外泌体注射到皮肤中，但世界上其他地区的研究发现，皮内注射含有外泌体的混合物的生物制剂可促进大多数患者的毛发生长（20 /31名患者），以及11名患者的头发密度。
值得注意的是，上述临床研究的一个重要局限性是，缺乏适当的对照，不能忽视这样一种可能性：观察到的毛发生长、密度、厚度或毛囊增殖的增加实际上是由于其他混杂因素造成的，而不是由于外泌体囊泡及其内容物。
尽管如此，这些研究确实凸显出需要在健康人和脱发患者中进行使用（即局部或生物注射）外泌体的进一步研究，因为它们对于我们继续了解外泌体疗法及其应用范围至关重要。
4 使用外泌体作为治疗剂的注意事项
鉴于外泌体疗法的兴起，大多数支持其功效的研究都是在细胞和动物疾病模型中进行的，强调需要更多的临床试验来评估其在人类中的功效和安全性。
目前，由于分离和分析流程缺乏标准化，外泌体疗法尚未获得美国食品和药品管理局(FDA)的批准，尽管有局部用于伤口愈合、脱发等的基础研究。
使用未经FDA批准的外泌体产品不仅阻碍了这些疗法的监管，而且还对患者构成潜在的健康风险，因为与外泌体疗法相关的不良反应尚未完全阐明。
患者在为任何特定的医疗或美容需求寻求外泌体治疗时应谨慎行事。如果患者希望参加涉及使用外泌体产品的临床试验，则应让他/她了解与实验流程相关的任何潜在健康风险。考虑到未经FDA批准的外泌体产品已导致严重的不良事件，患者还应索取FDA颁发的研究性新药申请号，以验证和审查临床研究者提供的信息。
小结
- 外泌体在皮肤科和医美领域具有治疗潜力。
- 支持外泌体在皮肤科和医美应用的研究主要是在细胞和动物疾病模型中进行的，也有少量针对患者的临床观察（观察对象均少于30人）。
因此，需要更多的临床试验来评估其在人类中的功效和安全性。 - 目前，国内有外泌体的化妆品及械二产品。以外泌体为卖点的化妆品效果存疑。且化妆品不可注射或用其他方式导入皮肤（如微针）。
- 目前，关于外泌体在美容皮肤科的应用，相关文献主要来自于中国和韩国。
一方面说明，外泌体研究在这两个国家比较热。
另一方面，由于缺乏全球其他国家的研究数据支持。少量研究团队的研究结果，难免出现数据不准确的可能（包括样本量小及商业利益的影响） - 外泌体在皮肤科和医美领域的应用值得进行深入研究。
本文原文来自Journal of Cosmetic Dermatology