利还是弊？解读亚甲基蓝在感染性休克中的应用
利还是弊？解读亚甲基蓝在感染性休克中的应用
感染性休克是一种严重的医疗紧急情况，需要及时使用血管加压药进行治疗。虽然肾上腺素能药物是首选，但它们也存在潜在的副作用。亚甲基蓝作为一种非肾上腺素能性血管加压药，近年来在感染性休克治疗中引起了广泛关注。本文将从多个角度探讨亚甲基蓝在感染性休克中的应用，包括其作用机制、临床研究结果和安全性问题。
研究背景
脓毒症是一种常见的疾病，每年影响着全世界数百万人。感染性休克是最严重的败血症形式，死亡率为35%至50%。感染性休克通常需要使用血管加压药，这种治疗应立即开始，以避免严重的低血压。
目前的临床实践中，肾上腺素能药物被用作一线血管加压药物，通过α-1肾上腺素能受体迅速升高血管张力和血压。此外，它们的半衰期短，便于剂量滴定。然而，儿茶酚胺有潜在的副作用。肾上腺素能药物可引起心肌缺血，减少局部血流量；它们还具有代谢作用，包括引起高血糖和细胞代谢增加，可参与高乳酸血症的发展，并可发挥免疫调节作用。去甲肾上腺素是首选的血管加压药物，因为它具有平衡的药效学特征，具有有效的α-1肾上腺素受体刺激和适度的β-1肾上腺素能作用，有助于维持心输出量。然而，血管过度收缩可能增加心室后负荷，从而损害左右心室功能，干扰局部血流分布，改变微循环。
一氧化氮抑制剂
考虑到肾上腺素能药物使用的这些不良后果和其他分子可能优势，儿茶酚胺化、儿茶酚胺节约和多模式血管加压药物策略等术语出现了，它们考虑了非肾上腺素能血管加压药物在脓毒性休克治疗中的地位。一氧化氮(NO)抑制剂、抗利尿激素及其类似物、大剂量静脉注射羟钴胺素和血管紧张素II是在这种情况下提出的主要非肾上腺素能药物。由于NO在脓毒症中的复杂作用(见下文)，也有人建议给药NO供体，并显示出改善微循环灌注，减少血小板聚集和微血栓形成，降低内皮通透性和改善脓毒症休克的组织灌注。然而，在这篇综述中，我们将重点讨论NO抑制剂的优缺点，特别是亚甲基蓝(MB)。
在感染性休克中，诱导的可溶NO合成酶(iNOS)显著活化，主要是对毒素和促炎细胞因子的反应。一氧化氮是血管舒张的主要驱动因素，导致低血压和对血管收缩剂的反应降低。NO调节白细胞活性，对大多数细菌也有毒性。iNOS是脓毒症中NO生成的主要来源，主要在促炎应激下细胞的细胞质中，远高于该酶组成型异构体的NO合成。在细胞水平上，NO也表现为自由基，与其他自由基相互作用形成次生代谢产物，如过氧亚硝酸盐(ONOO-)，并通过类似的反应抑制脂质氧化产物并作为抗氧化剂；这种自由基清除作用减少了组织损伤。在线粒体水平上，NO参与包括线粒体电子传递链调节在内的重要过程。
已经测试了几种药物作为NOS抑制剂，假设阻断或调节过度的iNOS活性在这种情况下是有益的。NOS抑制剂可以逆转脓毒症期间一氧化氮过量产生对血管张力和血管加压药物低反应性的病理理效应。在临床试验中，用于脓毒症的主要药物是非选择性NOS抑制剂，如甲基精氨酸(L-NMMA)和硝基精氨酸(L-NNA)。这些药物已被证明可以增加全身血管阻力和平均动脉压(MAP)。
然而，重要的是要记住，在感染性休克中阻断NO通路不仅仅是对大血管血流动力学、心肌功能和对肾上腺素能药物的低反应性的影响。一氧化氮在脓毒症中的作用是必不可少的正常微血管和免疫反应感染；因此，感染性休克中NO合成的全面抑制可能是有害的。它的多重作用可能解释了为什么非选择性NO抑制剂对某些大循环变量的预期改善(例如MAP、SVR的增加)不能直接转化为进一步的临床益处，而且可能是有害的。事实上，Lopez等人进行的一项多中心、随机、安慰剂对照试验表明，在感染性休克患者中使用L-NMMA可使28天死亡率从49%增加到59%MB有一个稍微不同的特征，因为它是可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的抑制剂，其激活在NO信号通路中很重要。sGC在NO作用下催化cGMP的产生，cGMP产生血管松弛，抑制血管光滑细胞的增殖。因此，用MB阻断sGC可以抵消NO的血流动力学作用。与非选择性NOS抑制剂相比，MB可能因此阻断NO的一些有害作用，同时潜在地保持其有益作用。因此，在感染性休克、其他形式的血管截瘫性休克(主要是心脏手术、过敏性休克)或肝移植后再灌注综合征中，已建议使用MB。
MB是一种不昂贵且广泛可用的分子，最常用于治疗中毒情况下的严重高铁血红蛋白血症。静脉给药时，MB起效时间为30-60分钟，终末血浆半衰期为5-6小时。MB由肝脏代谢，主要由肾脏排出，因此这些器官功能障碍的患者通过抑制细胞色素P450产生毒性和药物相互作用的风险更高。MB一般耐受性良好，毒性与剂量有关；尿液、皮肤和分泌物通常呈蓝绿色变色，这会影响脉搏血氧仪读数的准确性。更严重的不良反应，如肠系膜血管收缩和反常的高铁血红蛋白血症，已报道较高剂量高达4毫克/公斤。MB抑制单胺氧化酶A可诱发血清素综合征。妊娠和已知葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者禁用MB。
迄今为止，大多数关于MB在感染性休克中的应用的研究都是观察性的，样本量小，异质性高，方法学质量差，限制了在这种情况下可以得出的最佳临床实践结论。早在25年前，有学者报道14例脓毒性休克患者MB的血流动力学影响。作者观察到MAP的增加，与左室做功量(LVSW)从42.5±17.9 g/m增加到48.9±14.5 g/m相关，表明心肌功能得到了很好的保存。其他研究人员报道，MB输注增加MAP，防止分钟射血量和左心室射血量的相关指数下降，并与标准血管加压药物的需求减少有关。然而，在之前提到的L-NMMA试验结果于2004年发表后，使用所有NO抑制剂治疗感染性休克的热情迅速下降。然而，考虑到先前讨论的肾上腺素能性血管加压药物的相关问题，人们对MB在这些患者中的潜在作用重新产生了兴趣。
在最近的一项回顾性队列研究中，对209例接受去甲肾上腺素剂量>0.1 mcg/kg/min且乳酸浓度>2 mmol/L的不同类型休克(感染性休克、心源性休克、血管麻痹)患者不同给药策略(注射、注射+输注、仅输注)的影响进行了评估。接受推注+输注策略的组生存率提高。在最近的一项随机、对照和双盲试验中，Ibarra-Estrada等人评估了早期辅助给药MB是否可以减少92例脓毒性休克患者的抗利尿激素停药时间，这些患者被随机分配，在开始使用去甲肾上腺素后的前24小时内，每天接受一次生理盐水或MB静脉输注，共3次。接受mb治疗的患者血管加压素停药时间较短(69 h [IQR 59-83] vs 94 h [IQR 74-141]);p<0.001)， 28天无血管加压剂天数(p=0.008)，ICU住院时间缩短1.5天(p=0.039)，住院时间缩短2.7天(p=0.027)。然而，这项研究有一些局限性，包括尿液的相关绿色变色使研究无法盲化。
一些关于休克中MB研究的系统综述或荟萃分析也已发表，但都是基于非常有限的数据。在2010年发表的一项系统文献综述中，包括11项研究(8项观察性研究)，其中MB用于治疗感染性休克，作者得出结论，MB与血液动力学参数的短期改善有关，但对临床结果几乎没有或没有益处。他们强调，在所有的研究中，MB都是在疾病的晚期给药，在剂量范围(1-4 mg/kg)和给药策略(例如，大剂量、输注、大剂量+输注)上存在重要差异。在2022年发表的一项针对血管扩张性休克患者的15项研究的荟萃分析中，使用MB与死亡率降低有关，但重要的是要指出，该研究汇集了观察性和随机对照试验研究，患者来自不同的血管截瘫病因(手术、感染性休克等)。最近的两项荟萃分析包括Ibarra-Estrada等人的研究。在一项针对围手术期或危重患者的11项随机对照试验的荟萃分析中，Pruna等人认为，给药MB可能与改善血流动力学、减少ICU和住院时间以及降低死亡率相关(相对风险0.60 [95% CI, 0.43-0.84];p=0.003)，而在一项对6项随机对照试验的荟萃分析中，评估了MB在分布性休克患者中的应用，Huang等人报道了MB治疗患者机械通气时间和住院时间的减少，但对死亡率没有影响。这些荟萃分析的作者强调了由于纳入研究的人口规模小和异质性的局限性。
结 论
在感染性休克中使用作用于NO通路的药物的潜在益处尚不清楚。尽管大多数证据来自小型研究，大部分仍然是轶事，但在感染性休克中使用非选择性NO抑制剂(例如，L-NMMA和L-NNA)并未显示出对感染性休克患者提供任何实质性的益处，使用iNOS抑制剂会增加死亡率。MB明显增加血管张力和MAP，似乎维持心脏收缩力，但没有证据表明细胞氧可用性增加。除了使用MB可以持续降低血管加压药的需要量外，尚未证明有显著的临床相关益处。
减少肾上腺素能药物的剂量可能通过减少这些药物的不良反应而有益，但这仍然是假设的，因为替代结果，如休克逆转时间和不良反应概况，尚未包括在大多数研究中。为了阐明脓毒性休克患者使用MB的最佳时机、剂量和给药策略，并最终明确使用MB是否真的具有有益或有害的临床相关效应（表1），应考虑进行大型多中心随机对照试验，也许使用与IbarraEstrada等人最近的研究相同的方案，其中MB给药安全有效。尽管在最近的研究中有一些积极的发现，但由于样本量小和异质性，现有数据的显着局限性需要进一步评估安全性，并且在常规使用MB治疗感染性休克之前可以考虑一些有利的临床益处一致性证据。
参考来源：重症沙龙
参考文献：Arias-Ortiz J, Vincent JL. Administration of methylene blue in septic shock: pros and cons. Crit Care. 2024;28(1):46. Published 2024 Feb 16. doi:10.1186/s13054-024-04839-w