Nature权威综述：大脑衰老的系统性决定因素与功能医学预防策略
Nature权威综述：大脑衰老的系统性决定因素与功能医学预防策略
随着全球人口老龄化加剧，大脑健康和衰老问题日益受到关注。本文基于Nature的权威综述，探讨了大脑衰老的关键影响因素，包括衰老标志和器官间的相互作用。文章详细介绍了心血管、肾脏、呼吸、肠道、肝脏和内分泌系统功能障碍对大脑健康的影响，并提出了相应的预防策略。
摘要
保持大脑健康是全球性的优先事项。传统观点认为，老年大脑面临的主要威胁来自大脑本身。因此，治疗方法一直专注于保护大脑免受这些假定的内在病理过程的影响。然而，越来越多的证据揭示了外周器官对大脑功能障碍和损伤的重要作用，这一点此前未被充分认识。除了众所周知的心脏和内分泌腺疾病对大脑的影响外，累积的数据表明，其他器官（如肠道、肝脏、肾脏和肺部）的功能障碍会显著影响年龄相关性脑部病理的发展和临床表现。本综述提供了一个框架，阐述器官功能障碍如何改变大脑稳态并促进神经退行性变，重点关注痴呆症。我们探讨了特定器官亚临床功能障碍与痴呆风险的关联，并为公共卫生促进和临床管理提供建议。
要点
- 大脑健康是全球性优先事项，痴呆症是健康大脑衰老面临的最大威胁。
- 大脑需要健康的器官系统提供支持性环境，才能发挥最佳功能，并抵抗阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病。
- 越来越多的证据显示，心血管、肺部、肾脏、胃肠道、肝脏和内分泌系统的亚临床功能障碍与年龄相关的认知功能下降和痴呆症密切相关。
- 人类研究证实，心血管、肾脏和肝脏功能障碍以及肠道菌群改变与阿尔茨海默病生物标志物相关。
- 器官功能障碍可能通过全身性内皮功能障碍、外周废物清除减少（包括β淀粉样蛋白和tau蛋白）、全身性炎症和菌群改变等途径影响大脑功能。
- 未来研究需要深入探索外周器官功能障碍与年龄相关的神经退行性和脑血管疾病风险之间的联系机制，并确定改善器官功能是否能降低这些风险。
前言
大脑健康是全球卫生重点。世界卫生组织将其定义为"使人在认知、感觉、社会-情感、行为和运动领域充分发挥潜力的大脑功能状态"。本文主要探讨影响认知功能的关键疾病，包括阿尔茨海默病、血管性认知障碍、帕金森病和痴呆症。随着全球人口老龄化，痴呆症患病率持续上升，尤其在中低收入国家，这给医疗系统带来巨大压力。因此，各专业机构都在呼吁加强痴呆症预防和大脑健康促进。
外周器官通过维持稳态环境、提供能量、调节免疫和清除废物来支持大脑健康。心血管和内分泌系统研究最为深入，且多数痴呆症风险因素与心脏代谢疾病和中风相关。
器官功能障碍会影响大脑健康。研究显示，即使轻微的器官功能异常也可能增加认知功能下降和痴呆风险，这一点在心血管和内分泌系统得到证实，其他器官的作用也逐渐被发现。
在本综述中，我们整合了外周器官功能障碍与大脑健康关系的流行病学发现，重点关注痴呆症。我们阐述了器官功能障碍如何干扰神经血管功能和神经元网络，包括与年龄相关的神经病理学（如阿尔茨海默病和路易体痴呆）的复杂双向相互作用，并就大脑健康促进和临床护理提出建议。基于亚临床疾病对大脑健康影响的最新证据，我们重点研究了六个器官系统：心脏、内分泌、肾脏、呼吸、肠道和肝脏。
器官功能障碍系统及其对大脑健康的影响
心血管功能障碍
研究已明确证实，严重的心血管疾病会影响大脑健康，主要通过心房颤动、左心室血栓或卵圆孔未闭引发临床中风。即使在没有中风病史的人群中，显著的心血管疾病（包括心肌梗死）也会增加认知功能下降的风险。一项涉及6个队列共30,465人的研究发现，心肌梗死患者在发病初期的认知表现与健康人群相当，但随后几年里，他们在整体认知、执行功能和记忆力方面的下降速度明显更快。英国老年纵向研究对冠心病（包括心肌梗死和心绞痛）的研究也得出类似结论。
系统综述显示，冠心病与全因性痴呆症风险增加27%相关，但与阿尔茨海默病无明显关联，这可能与诊断标准有关。心脏手术与认知功能下降的关系主要源于心脏疾病本身，研究发现接受冠状动脉搭桥手术的患者认知功能下降速度与未手术者相似。
心力衰竭显著影响认知功能，包括记忆力和执行功能。大型研究显示，心力衰竭使痴呆症风险增加59%，阿尔茨海默病风险增加44%。亚临床心脏疾病也影响大脑健康。心房和左心室的结构功能改变与中风、脑部损伤和认知功能下降密切相关。研究表明，这些改变通过影响脑血管健康，增加了痴呆症风险。
高血压和糖尿病等风险因素与心脏疾病和大脑健康密切相关。心脏结构功能异常患者普遍存在血管风险因素，这些因素会增加中风和认知障碍风险。研究显示，即使控制这些风险因素，心脏病患者的认知功能下降风险仍然存在，表明心脏病可能通过血流注不足、栓塞和炎症等直接机制影响大脑健康。
肾功能障碍
呼吸系统功能障碍
肠道功能障碍和微生物群
肝功能障碍
内分泌功能障碍，以糖尿病为例
影响大脑功能障碍的系统性机制
本节探讨器官功能障碍如何导致认知功能障碍的基础机制。这些系统性致病因素与大脑内在的致病过程（包括血管性、神经免疫性和神经退行性）相互作用，共同引起年龄相关的认知功能下降。我们将探究多器官共同的致病因素及各器官特有的机制如何影响大脑。
低氧血症和高碳酸血症
低氧血症和高碳酸血症是肺功能障碍的主要表现，常见于慢性阻塞性肺疾病和睡眠呼吸暂停患者。低氧血症通过损害海马体等区域的神经元，对大脑产生持久影响。研究发现，缺氧可能通过tau蛋白过度磷酸化和血脑屏障通透性增加等机制损害认知功能。在屏息潜水员研究中，严重缺氧导致血脑屏障通透性增加，提示了缺氧可能损伤大脑白质。虽然低氧血症和高碳酸血症的组合可能特别有害，但其与慢性阻塞性肺疾病认知障碍的确切关系仍需进一步研究，因为大脑代谢、神经连接和炎症等因素也可能参与其中。
系统性血管因素
大脑血管系统是早期器官功能障碍的主要靶点。在评估亚临床器官疾病对脑血管的影响时，一个复杂因素是高血压、糖尿病和高脂血症等血管危险因素的共存，这些因素都会影响脑血管。脑血管改变通过降低脑灌注或影响大脑有害产物的清除，对大脑健康产生深远影响。
脑血管功能不全
大脑需要通过脑血管持续稳定地供应氧气和葡萄糖。脑血流量严重减少会导致缺血性脑损伤，而轻微的脑血管功能改变也常与认知功能障碍相关。脑内皮细胞对维持大脑健康至关重要，但容易受到器官功能障碍的影响。在心脏、肾脏、肝脏疾病和糖尿病的情况下，内皮功能会发生改变，并因系统性炎症、氧化应激和肠道菌群失调（参见"系统性炎症"部分）等共存病理而恶化。
脑内皮功能障碍通过多种机制损害大脑。微血管内皮细胞功能障碍会影响微血管流量调节，增加血脑屏障通透性。内皮功能障碍还会通过促进白细胞粘附、血栓形成和栓塞而损害脑灌注。在系统性和脑血管中，内皮功能障碍可能通过促进动脉粥样硬化和血管僵化而改变脑灌注，导致大动脉阻塞或压力波对神经血管系统造成机械损伤。内皮功能障碍引起血管结构改变和动脉粥样硬化的具体机制尚未完全明确，但可能涉及血管氧化应激和炎症、内皮一氧化氮减少，以及影响细胞外基质的遗传和表观遗传因素，最终导致胶原蛋白增加和弹性蛋白减少。
除灌注不足外，内皮生长因子的缺失会削弱对神经元和少突胶质细胞前体细胞的营养支持，降低神经可塑性并促进弥漫性白质损伤，这在心脏、肝脏和肾脏疾病中常见。内皮功能障碍还与循环内皮祖细胞池减少有关，这会影响脑内皮的更新，导致内皮衰老——这是脑血管病理的主要致病因素。此外，内皮功能障碍导致的内皮一氧化氮缺失可能促进神经退行性病理。
除共同危险因素外，亚临床心脏病本身可能带来特定的大脑健康风险。其中一个关键机制是脑灌注减少，这在亚临床和临床疾病患者中都有观察到。脑血流量减少可能源于收缩功能障碍和年龄相关的脑血管自动调节能力改变；这些由心脏引起的血流减少与血脑屏障通透性增加相关。此外，心脏功能障碍与循环炎症标志物增加有关（参见"系统性炎症"部分），这可能导致内皮功能障碍，进而影响脑灌注和血脑屏障通透性。
脑毒素清除减少
大脑在神经活动时产生包括Aβ和tau在内的有毒物质，需要及时清除以维持大脑环境。研究发现大脑通过三种主要途径清除这些物质：血管周围通路（将溶质逆向输送至蛛网膜下腔）、"脑淋巴"通路（通过星形胶质细胞将溶质顺向输送）和跨血管通路（直接输送至血流）。这些溶质最终通过脑脊液系统被清除。
清除系统的效率依赖于脑血管功能，而衰老和血管问题会降低清除能力。器官功能障碍导致的血管功能异常可能妨碍这些有毒物质的清除，导致其在大脑累积。研究证实，心血管和脑血管疾病患者确实表现出更多的Aβ和tau沉积。
系统性毒性代谢物的产生和清除
外周器官功能障碍会影响代谢物的产生和清除，从而影响大脑健康。各种器官疾病会导致特定代谢物水平异常：肾病会增加胱抑素C等物质，肝病会改变转氨酶代谢产物，心房病变会升高脑钠肽前体。这些变化与认知功能障碍相关，但其影响程度相比炎症等其他因素仍需研究。
器官功能障碍还会影响神经毒性物质的清除。Aβ通过肠道、肝脏、肾脏和皮肤被清除，器官功能障碍会导致其在血液中积累。肝脏通过胆汁排出Aβ，肾脏则通过尿液排出，功能障碍会降低清除效率。
肝脏产生90%的外周APOE，其中APOE4是阿尔茨海默病的重要风险因素。研究显示肝功能障碍可能通过影响APOE和其他机制损害大脑健康。
tau蛋白主要通过内皮细胞转运、脑脊液途径和血管周围空间从大脑转运到血液中，再由肾脏和血细胞清除。研究发现肾功能障碍会导致循环中tau水平升高。
全身性炎症
全身性炎症是各种器官功能障碍的共同特征。虽然脓毒症等严重感染对大脑的影响已被充分研究，但其他器官功能障碍引起的炎症如何影响大脑仍缺乏了解。
脓毒症通过炎症介质导致脑部细胞功能紊乱和认知下降。非感染性器官功能障碍也可引起炎症，从亚临床变化到急性损伤。肝病、动脉粥样硬化或糖尿病引起的轻度炎症对神经系统的影响尚不明确，但肺功能障碍如COPD的影响较为明显。研究还发现肠道炎症和免疫反应与帕金森病发病有关。
循环细胞因子及其对大脑健康的影响
器官功能障碍时，血液中的促炎细胞因子（IL-1β、肿瘤坏死因子、IL-6等）会升高。这是由于功能障碍器官释放的损伤相关分子触发了炎症反应。以COPD为例，其引起的循环细胞因子升高会影响认知功能。
神经血管单元的功能受循环细胞因子影响。内皮细胞作为首要"感受器"，其功能会因全身性炎症发生改变，导致神经血管耦合受损，进而影响认知功能。细胞因子还能穿过血脑屏障，直接影响星形胶质细胞和少突胶质细胞。例如，IL-1β会改变神经元功能并影响髓鞘形成，可能加速神经退行性病变的发展。
细胞免疫：适应性和先天免疫记忆
器官功能障碍除了引起急性炎症反应，还会长期影响免疫系统对刺激的反应。适应性免疫反应在多种器官疾病中都有体现，如肺、肾、肌肉和肝脏疾病。近年来，先天免疫系统的记忆功能引起关注，其表观遗传改变可增加炎症反应和对脑部疾病的易感性。
器官功能障碍和代谢疾病与造血细胞克隆扩增相关，导致慢性炎症。虽然这可能促进神经退行性变，但一项大型研究发现克隆性造血与阿尔茨海默病风险降低相关，可能是由于增强了Aβ的清除。这表明其影响因器官和疾病类型而异。
边界相关巨噬细胞（BAMs）在脑部免疫和认知功能中发挥重要作用。它们可被循环单核细胞补充，因此受系统性免疫变化影响。随年龄增长，BAMs补充增加会促进神经炎症，影响血脑屏障和认知功能。
微生物组作为系统免疫调节器
人体肠道微生物组是由数万亿微生物构成的生态系统，在调节免疫和炎症反应中起关键作用。肠道微生物与宿主免疫系统相互作用，维持机体稳态。微生物组失调会影响免疫调节，导致多种疾病，包括心力衰竭、哮喘等。肺部微生物组也参与调节中枢神经系统免疫反应，但其与脑健康的关系尚待研究。
肠道微生物通过多种机制影响免疫系统。其代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs）是肠-脑轴的重要介质，影响神经生理功能。SCFAs在阿尔茨海默病和帕金森病中发挥神经保护作用，可能成为治疗靶点。研究发现，帕金森病患者的SCFAs水平降低；在阿尔茨海默病中，SCFAs通过调节代谢、表观遗传等机制发挥保护作用。
微生物代谢物还通过影响其他器官间接作用于大脑。例如，肠道菌群失调会影响肝脏功能，进而影响大脑。迷走神经作为肠-脑轴的中介，在这一过程中发挥重要作用，但具体机制仍需深入研究。
大脑健康促进和痴呆预防的启示
认识到多个器官的亚临床功能障碍在痴呆风险中扮演重要角色，为促进大脑健康开辟了新途径。要充分利用这些机会，我们需要重新定义和管理三个关键风险阶段：痴呆的系统性易感期（外周器官功能正常，但存在遗传和生活方式导致的系统性紊乱倾向）；系统性风险期（系统性因素失衡并开始影响外周器官和大脑功能）；以及系统性疾病期（器官疾病明显损害大脑）。
在易感期，应让人们认识到维护心脏、肝脏、肺部和肾脏健康不仅有益于身体，也能保护大脑。这一阶段最有效的干预方式是改变生活方式。然而，大多数人对痴呆的风险因素认识不足，尤其是与外周器官相关的风险。以心血管风险为例：尽管其与痴呆的关联已知超过15年，公众认知仍然有限——调查显示仅25%的人了解高血压是痴呆的风险因素。
在系统性风险期，医疗保健从业者需要积极识别和管理高血压、肥胖等风险因素。提高公众对器官功能障碍与痴呆风险关系的认识，有助于促进个体遵守预防和管理方案，包括一些新发现的风险因素，如非酒精性脂肪肝病（参见"肝功能障碍"部分）。但这一策略的成功取决于提高医疗工作者的认识水平。目前，许多医疗从业者（一项调查显示占46%）尚未充分认识到心血管风险与痴呆的关联，对其他器官相关风险因素的了解更是不足。除了加强认识外，未来蛋白质组学和代谢组学的进展可能揭示代谢功能障碍的特征，为个体精准预防和药物研发提供新方向。
在系统性疾病阶段，重点是识别和帮助那些因器官功能障碍而出现认知问题的患者。这一阶段具有独特优势：器官功能障碍患者通常在接受医疗护理，但其认知功能障碍往往被忽视。我们应加强对这类患者的认知功能筛查，特别是高危人群，如糖尿病或心脏病患者。
识别认知障碍能够为系统性疾病管理提供更好的个性化支持。从快速筛查认知症状和功能开始，再根据需要进行标准化认知评估，可以帮助及早发现认知下降。及时识别和支持认知障碍患者不仅能提升生活质量，延长社区健康生活时间，还能帮助他们更好地管理器官疾病。2023年提出的"心脑诊所"模式为其他认知障碍高风险疾病提供了良好范例。
公共卫生政策应重点普及痴呆症系统性风险的知识，同时推动优质预防保健和医疗服务的可及性。改善器官健康可能有助于缓解痴呆负担中的种族和社会经济差异，因为这些疾病在少数族裔和低收入人群中发病率较高，是导致不同群体间死亡率差异的已知因素。
结论
研究证据表明，外周器官功能障碍与大脑健康和痴呆风险密切相关。这一发现颠覆了传统观点，揭示大脑健康不仅依赖于大脑本身，还需要其他器官系统的支持。主要相关器官包括心血管系统、肾脏、肺部、肠道、肝脏和内分泌系统。
器官功能障碍通过内皮功能障碍、废物清除减少和系统性炎症等多种机制影响大脑。预防措施可分为三个阶段：易感期（采取健康生活方式）、风险期（管理高血压等风险因素）和疾病期（实施针对性治疗）。
本综述虽然聚焦痴呆病因，但外周器官功能障碍与大脑健康的关系远不止于此。比如，微生物组与心理健康的联系正在被深入研究。未来研究需要更广泛地探索器官健康与大脑各方面功能的关系，包括社会心理健康和身体活动能力。
总之，系统性器官功能障碍是认知功能下降和痴呆的关键因素，改善整体器官健康可能是预防痴呆的有效策略。