基于生物大数据挖掘技术的华法林个体化用药预测新模型的构建及应用

基于生物大数据挖掘技术的华法林个体化用药预测新模型的构建及应用

华法林是一种常用于预防和治疗血栓栓塞性疾病的口服抗凝药，由于其治疗窗窄、个体差异大，剂量过高容易出血，过低则会产生栓塞。因此，如何准确预测个体的华法林稳态剂量（WSD）成为临床研究的重要课题。本项目基于生物大数据挖掘技术，构建了华法林个体化用药预测新模型，为优化华法林个体化治疗方案提供了科学依据。

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• 批准号：81403017
• 批准年度：2014年
• 学科分类：临床药理（H3111） |
• 项目负责人：李曦
• 负责人职称：副教授
• 依托单位：中南大学
• 资助金额：23万元
• 项目类别：青年科学基金项目
• 研究期限：2015年01月01日 至 2017年12月31日
• 中文关键词：生物；挖掘；华法林；个体化用药；预测
• 英文关键词：Classification;Personalized Medicine;Prediction;Warfarin;Polymorphism

项目摘要

华法林是一种常用于预防和治疗血栓栓塞性疾病的口服抗凝药，个体差异极大，同一种族中不同个体的剂量差异可达数十倍。华法林治疗窗窄，剂量过高容易出血，过低则会产生栓塞。目前，利用遗传和环境因素预测华法林的稳态剂量（WSD）是近来广泛研究的课题。但当前的预测模型还不能显著降低华法林的用药风险。因此，本项目拟对数据挖掘技术在华法林个体化用药中的应用前景进行探究，构建基于决策树分类法的WSD预测新模型，并对分类法筛选出的样本进行测序以鉴定WSD相关新突变位点。

结题摘要

背景：华法林是一种常用于预防和治疗血栓栓塞性疾病的口服抗凝药，个体差异极大，同一种族中不同个体的剂量差异可达数十倍。华法林治疗窗窄，剂量过高容易出血，过低则会产生栓塞。回顾性研究发现，利用遗传和环境因素可以预测华法林的稳态剂量（WSD）。但前瞻性研究显示，当前的预测模型对于提升临床实际治疗效果的作用有限。主要原因之一是当前预测模型的预测能力不足。

研究内容：本项目从两方面对WSD预测模型进行改善。首先，开展两阶段关联研究分析了43个与华法林药物代谢和药物效应相关基因中的变异与WSD的关系，搜寻新的WSD相关遗传位点。然后，通过对比多元线性回归和其他机器学习建模算法，确定中国人群中最合适的建模算法。

研究发现：

1. 新发现DNMT3A基因中的rs2304429，CYP1A1基因中的rs3826041，STX1B基因中的rs72800847以及NQO1基因中的rs10517在中国人群中与WSD显著相关。这4个SNP可以解释2.2%的WSD变异。
2. 新发现CYP4F2 、EPHX1、NQO1 和STX1B等4个基因的单体型与WSD显著相关。
3. 新发现CYP2C8和STX1B中的罕见变异可显著影响WSD。
4. 在中国人群中，多元线性归回法的预测能力要优于其他机器学习算法；而在白人人群中，回归树和支持向量机等机器学习算法要优于多元线性归回法。这提示，WSD预测模型的建模方法可能存在种族差异。
5. 在现阶段，无论哪种建模方法对比其他建模方法的优势均不大，这提示只考虑基因组和环境因素建模存在局限性，未来应纳入更多层面因素，提升模型的预测能力。

研究成果：新收集华法林抗凝治疗样本2917例；发表华法林药物基因组学研究直接相关SCI论文4篇，CSCD1篇，其他研究论文3篇；开发华法林个体化用药剂量预测软件1个。

科学意义：本项目率先发现WSD预测模型的构建方法可能存在种族差异，为今后WSD预测建模研究提供了新的思路。项目组新发现了4个SNP，10个单体型和2个基因的罕见变异可影响WSD，为提高WSD预测准确率做出了一定的贡献。本项目推动华法林个体化用药基因检测在临床的应用，为实现华法林的个体化用药提供了一定的科学依据。

评估说明

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