甘肃中医药大学揭示降血糖方剂“黄芪-葛根药对”对阿尔茨海默病的潜在作用机制
甘肃中医药大学揭示降血糖方剂“黄芪-葛根药对”对阿尔茨海默病的潜在作用机制
阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，目前尚无有效的治疗方法。甘肃中医药大学研究团队近期发表在《Phytomedicine》（IF=6.7）上的一项研究，揭示了黄芪-葛根药对作为降血糖中医方剂在阿尔茨海默病治疗中的潜在机制。
研究背景
阿尔茨海默病（AD）是一种普遍且慢性的神经退行性疾病。其特征是全面的痴呆，包括记忆障碍、失语症、失用症、失认症、视觉空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为异常。全球大约有4600万患者患有AD，中国拥有最多的老年痴呆患者。尽管进行了多项科学研究，但美国食品药品监督管理局仅批准了一种药物：阿杜卡努单抗。因此，需要研究开发新的抗AD治疗方法。
2型糖尿病患者（T2DM）发展AD的风险高出56-90%。先前，研究人员提出AD可能是大脑中的一种局部糖尿病形式，被称为“3型糖尿病”假说。AD和T2DM在病理上具有高度的相似性。例如，T2DM患者胰岛组织中的胰岛淀粉样多肽（IAPP）与AD的关键标志物淀粉样β蛋白（Aβ）在结构上具有高达90%的显著相似性。此外，Aβ和IAPP在大脑中共定位。没有T2DM的AD患者的大脑组织也会出现胰岛素抵抗，最终导致Aβ和tau的异常积累和聚集。
研究方法
研究团队使用转基因秀丽隐杆线虫（C. elegans）株CL4176（由淀粉样β蛋白（Aβ）1-42聚集体导致的瘫痪）来评估抗AD效果。使用5-羟色胺（5-HT）检测法确定了转基因C. elegans株CL2355中由Aβ神经元表达引起的毒性及神经退行性病变。使用表达Aβ的转基因株CL2006和表达tau蛋白的转基因株BR5270，通过ELISA法探讨了TCMFs对C. elegans中蛋白质表达的影响。然后，使用网络药理学确定了其作用机制。利用传统中医药继承支持系统平台研究了用于AD的降血糖TCMFs的处方模式、核心药物以及最佳组合。
研究结果
- 降血糖中药方剂对秀丽隐杆线虫CL 4176株的抗AD效应
研究团队选取了16种降血糖中药复方，对一种特定的转基因秀丽隐杆线虫CL4176株进行给药，该株线虫的肌肉细胞中表达人类Aβ会导致依赖Aβ的瘫痪。所有降血糖中药复方处理后，线虫的瘫痪比例均有所下降，这暗示了这些复方可能具有抗阿尔茨海默病的效果。
- 降血糖中药复方对阿尔茨海默病的核心基因影响
通过网络药理学预测了降血糖中药复方对抗阿尔茨海默病的作用机制。发现PPARG、AChE、PTGS2和MPO等基因的度值较高，可能是治疗阿尔茨海默病的关键靶点。信号通路富集分析显示，与GPCR相关的通路被核心靶点显著富集，支持了降血糖中药复方可能对阿尔茨海默病治疗有效的观点。
- 中药复方的四气五味和归经研究
分析显示，降血糖中药复方主要强调了四气中的“寒”性（62次，44%）和“温”性（41次，29%）。此外，五味中主要是“甘”味（101次，46%）和“苦”味（69次，31%）。中药复方中前20位的中药，其中黄芪、地黄、黄连、天花粉和葛根是按频率排列的前五位。这些中药复方最常关联的脏腑是肺（82次，20%）、脾（70次，17%）、肾（60次，15%）、胃（55次，13%）、心（52次，13%）和肝（51次，13%）。
- 黄芪-葛根对秀丽隐杆线虫CL4176株的瘫痪有缓解作用
研究团队通过给转基因秀丽隐杆线虫CL4176株喂食不同比例（1:1、1:2、1:3、1:4、2:1和3:1，体积比）的黄芪-葛根混合物，验证了黄芪和葛根不同配比对Aβ诱导的毒性的保护效果。其中，2:1的比例，在缓解瘫痪方面与对照组相比有显著效果（p <0.05），表明这一配比可能是最佳选择。
- 黄芪-葛根对CL2355株的5-HT敏感性有影响，并能减少CL2006株的Aβ沉积
研究结果显示，在相同时间内暴露于外源性5-HT后，黄芪-葛根混合物能显著减少瘫痪蠕虫的比例，且这种效果呈浓度依赖性（p <0.05），与C12H21N·HCl的效果相当。Thioflavin-S染色用于观察AD模型中的Aβ斑块。该染色显示，黄芪-葛根混合物显著减少了秀丽隐杆线虫CL2006株头部的Aβ沉积。
- 黄芪-葛根对秀丽隐杆线虫CL2006和BR5270株中ACE1和COX-2蛋白表达的影响
研究结果表明，黄芪-葛根的使用显著降低了这些株中ACE1和PTGS2的浓度。这些数据表明，黄芪-葛根可能通过减少ACE1和PTGS2的活性来改善神经递质的传递，无论是在表达Aβ还是tau的模型中。
结论与讨论
研究团队首次证实了一些降血糖的中药复方对AD具有一定的保护作用。通过测试不同的配比，发现黄芪和葛根以2:1的比例组合时，其抗AD效果最为显著。这一发现为开发新的抗AD药物提供了新的思路。此外，研究还探讨了这些中药复方可能的作用机制，发现这些复方可能通过调节与神经递质相关的分子功能，改善胆碱能神经递质的传递，从而对抗AD的进展。
本文原文来自Phytomedicine，影响因子6.7。