Science | 孙杰团队揭示过氧化物酶体在肺部再生与新冠后遗症中的关键作用

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Science | 孙杰团队揭示过氧化物酶体在肺部再生与新冠后遗症中的关键作用

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网易

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2025年3月7日，弗吉尼亚大学医学院孙杰教授团队在《Science》杂志上发表重要研究成果，揭示了过氧化物酶体在肺泡再生与新冠后遗症中的关键作用。该研究不仅加深了我们对新冠后遗症的理解，还为开发针对新冠后遗症的新型治疗方法提供了重要线索。

新冠（COVID-19）疫情是由SARS-CoV-2病毒感染引起的，自2019年底爆发以来，对人类健康和全球公共卫生系统造成了巨大威胁。关于COVID-19对多个器官和系统的潜在中长期不良影响越来越受关注。大量研究发现，COVID-19不仅引发急性呼吸道疾病，大约5-10%的人在康复后仍经历着新冠急性后遗症（Post-Acute Sequelae of SARS-CoV-2 infection, PASC）或“长新冠”。尽管抗病毒和抗炎治疗策略在急性期改善了疾病预后，但针对组织损伤后再生和修复的有效干预手段仍然缺乏，无法有效减少病毒感染后的长期健康问题。据不完全统计，“长新冠”的全球累计发病率高达4亿人，估计每年的经济影响约为1万亿美元。此外，这种持续的中长期后遗症也在其他呼吸道病毒（包括流感病毒）感染后被观察到。然而，目前对于驱动严重急性呼吸道疾病和PASC的发生机制及潜在治疗策略仍缺乏深入认识。

2025年3月7日，弗吉尼亚大学医学院孙杰教授在Science杂志上发表了题为Macrophage peroxisomes guide alveolar regeneration and limit SARS-CoV-2 tissue sequelae的研究论文 (第一作者魏笑琴博士) 。该研究揭示了肺巨噬细胞中过氧化物酶体（peroxisome）在促进肺泡再生、抑制异常炎症及防止肺纤维化中的关键作用，提出了基于过氧化物酶体靶向治疗PASC的新策略。

过氧化物酶体（Peroxisomes）是一类多功能细胞器，在脂质代谢和细胞氧化还原平衡中发挥重要作用。然而，相较于线粒体（mitochondria）和内质网（endoplasmic reticulum, ER）等细胞器，过氧化物酶体的功能长期以来未受到足够关注。已有研究表明，过氧化物酶体在体外可支持抗微生物天然免疫，但其在病毒感染及宿主抗病毒免疫中的动态调控及功能机制仍缺乏深入的体内相关研究。该研究团队通过生物信息学研究发现，在健康肺组织（包括人类和小鼠等）中，肺泡驻留巨噬细胞（alveolar macrophages, AMs）相比其他肺部细胞类型具有更高水平的过氧化物酶体相关基因表达。进一步分析COVID-19患者的肺泡灌洗液单细胞转录组数据，联合COVID-19患者肺移植组织切片染色和小鼠呼吸道病毒（包括SARS-CoV-2和甲型流感病毒IAV）感染模型研究，研究人员发现在严重COVID-19感染的患者肺组织及动物模型中，肺巨噬细胞的过氧化物酶体数量显著下降，并出现异常聚集，提示病毒感染可能引起肺巨噬细胞中过氧化物酶体的重塑，导致其功能损伤。进一步机制研究表明，过度活跃的干扰素信号，尤其是 IFNγ 信号，是引发过氧化物酶体重塑的关键因素，不仅抑制过氧化物酶体的生成，还通过促进过氧化物酶体自噬（pexophagy）加速其降解。

为了探讨肺泡巨噬细胞中过氧化物酶体功能在新冠病毒感染疾病中的作用，研究团队利用基因缺失小鼠，选择性敲除肺巨噬细胞中过氧化物酶体生成的关键基因，发现感染呼吸道病毒后，缺失小鼠表现出更高的发病率及较低的生存率。通过肺组织病理学分析、肺泡灌洗液细胞因子和趋化因子测定以及流式细胞分析，研究人员发现过氧化物酶体功能缺失不会显著影响宿主的抗病毒免疫或急性炎症反应，但会阻碍病毒清除后的肺部炎症消退和组织损伤修复。肺泡巨噬细胞具有类干细胞特性，能够自我增殖和更新。在急性肺损伤后，肺泡巨噬细胞通过增殖恢复数量，并促进肺泡上皮干细胞（AT2 细胞）增殖和分化成AT1细胞，加速肺泡上皮修复，从而抑制疾病恶化并减少慢性肺病及纤维化的发生。进一步机制研究表明，严重呼吸道病毒感染后，肺泡巨噬细胞中过氧化物酶体功能缺失，导致脂质代谢紊乱和线粒体功能紊乱，进而削弱肺泡巨噬细胞的组织修复能力，并加重宿主的异常炎症反应。研究人员进一步发现，肺泡巨噬细胞中过氧化物酶体功能缺陷导致炎症小体（inflammasome）过度激活，并诱导 IL-1β 过量释放，抑制AT2增殖并促进由AT2分化形成的过渡性上皮祖细胞的异常积累，使AT2不能成功分化成AT1，最终导致急性 SARS-CoV-2 感染后的慢性病理改变和肺纤维化。重要的是，研究人员通过免疫荧光等技术，在PASC患者肺组织及相应PASC小鼠模型中观察到了肺泡巨噬细胞存在持续性过氧化物酶体功能障碍，并且这些过氧化物酶体功能缺失的肺泡巨噬细胞与肺泡结构损伤形成的上皮祖细胞特定区域龛位分布正相关。最后，研究团队进一步探索了是否可以通过增强过氧化物酶体的生物合成来改善肺部修复。他们使用4-苯基丁酸（4-PBA），这一已知促进过氧化物酶体生成的小分子药物，对SARS-CoV-2感染后小鼠进行治疗。结果显示，4-PBA可有效恢复巨噬细胞的过氧化物酶体功能，缓解肺部炎症和纤维化，并促进肺泡再生。