Nature：张二荃团队揭示RUVBL2是真核生物钟的核心起源分子
Nature：张二荃团队揭示RUVBL2是真核生物钟的核心起源分子
生物钟是维持生命节律的关键机制，其核心分子机制一直是生命科学领域的重大课题。近日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院张二荃团队在Nature发表重要研究成果，揭示了RUVBL2作为真核生物钟核心组分的作用，这一发现为理解生物钟的分子机制和进化提供了新的视角。
昼夜节律广泛存在于地球上的生物体中，对维持生理稳态和人体健康发挥着关键作用。生物钟的分子机制以转录-翻译负反馈环路（TTFL）的形式发挥作用，但这一机制难以完全解释真核生物生物钟的起源及其24小时震荡的维持。
研究团队通过大规模CRISPR基因筛选，发现ATP酶RUVBL2可能是真核生物版的KaiC：
- 超慢酶活：每天仅水解13个ATP，是普通ATP酶的百万分之一
- 精准调控：突变其ATP酶活性可精确调节昼夜周期（22小时→30小时）
- 跨物种保守：人类、果蝇、真菌中均存在同源蛋白，与核心生物钟蛋白物理互作
研究团队通过多物种验证，构建完整证据链：
- 果蝇实验：抑制RUVBL的同源蛋白Repitn，导致昼夜节律紊乱
- 真菌模型：Ruvbl2突变体在恒暗条件下完全丧失生长节律
- 植物证据：拟南芥CCA1/TOC1生物钟蛋白与RUVBL存在直接互作
这些发现表明，RUVBL2作为保守的低活性ATP酶，在调控真核生物钟周期方面发挥了关键作用。使用抗癌药物CB-6644抑制RUVBL2活性，可剂量依赖性延长昼夜周期，为开发新型生物钟调节剂指明方向。
基于上述发现，研究团队提出了一个新假设：在远古生命起源阶段，随着原始生物钟的出现，低活性的P-loop ATP酶成为生物钟系统的核心组件。在蓝藻中，KaiC结合KaiA和KaiB组成了一个连接到TTFL的强大振荡器，而在真核生物中，含有P环的AAA+ ATP酶RUVBL2及其同源蛋白通过与TTFL生物钟蛋白相互作用，参与生物钟调控。KaiC和RUVBL2极低的ATP酶活性共同决定了生物钟的24小时振荡，这一机制或许是生物钟系统进化的共同特征。
艺术化呈现的生物钟起源模型（由徐占聪设计完成），这个ATP酶驱动的沙漏隐喻了极慢的水解酶动力学决定了振荡的速度，促成了24小时的昼夜节律。背景中组成六聚体的RUVBL2是真菌、果蝇、植物和小鼠生物钟系统中的共同起源分子。
这项研究不仅揭示了RUVBL2在生物钟调控中的重要作用，还提出了低活性ATP酶在生物钟起源中的进化假设，为理解生物钟的分子机制和进化提供了新的视角。
本文原文来自北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院张二荃团队在Nature发表的研究论文