多模态技术解码肝脏再生机制

多模态技术解码肝脏再生机制

肝脏是人体内最大的内脏器官，具有近乎神奇的自我再生能力。在部分肝切除或肝损伤的情况下，肝细胞数量会急剧减少。为了补偿丢失的或受损的肝组织并恢复肝脏的正常生理功能，多种生物反馈信号会激活处于静止状态（G0期）的肝细胞，促使它们进入快速增殖阶段。这一过程被称为肝再生（liver regeneration, LR）。在肝再生过程中，机体能够精确感知再生肝脏的大小，并在合适的时间自动终止肝脏的再生过程。然而，在急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）的情况下，这种再生能力常常受到严重挑战。对于许多患者而言，紧急肝脏移植成为唯一的治疗选择。

2024年5月1日，英国爱丁堡大学再生与修复研究所炎症研究中心的N. C. Henderson实验室在《Nature》上发表了一项题为“Multimodal decoding of human liver regeneration（人类肝脏再生的多模态解码）”的新研究，为人类肝脏再生能力的研究开辟了新的视野。该研究利用单核RNA测序和空间剖析技术，构建了人类肝脏再生的单细胞图谱。研究揭示了一种新的ANXA2+迁移性肝细胞亚群，这一亚群在人和小鼠的肝脏损伤后负责伤口闭合。研究还发现，伤口闭合发生在肝细胞增殖之前，这表明在肝脏再生和修复过程中，细胞迁移与增殖是解耦的。这一发现为肝脏再生医学提供了新的治疗潜力。

研究团队运用单核RNA测序技术以及健康和急性肝衰竭（ALF）患者肝脏的空间剖析技术，构建了一个涵盖所有细胞系的人类肝脏再生单细胞图谱。这一研究首次在人类肝脏再生过程中发现了一种新的ANXA2+迁移性肝细胞亚群，并在对乙酰氨基酚（APAP）诱导的小鼠肝脏损伤模型中进行了进一步验证。

对乙酰氨基酚（APAP），又称乙酰胺酚或扑热息痛，是一种广泛用于治疗疼痛和发热的药物。尽管在推荐剂量下使用相对安全，但过量使用可能导致严重的肝损伤，甚至肝衰竭。在APAP诱导的小鼠肝脏损伤模型中，研究人员发现了一个与人类肝脏再生中相似的ANXA2+肝细胞亚群。进一步分析表明，伤口闭合发生在肝细胞增殖之前，这一发现揭示了肝脏再生和修复过程中细胞迁移与增殖的解耦现象。这些发现不仅为理解肝脏再生的分子机制提供了新的视角，还为开发针对急性肝衰竭等肝脏疾病的新型治疗策略提供了潜在的靶点。

通过四维活体成像技术，研究人员观察到在对乙酰氨基酚（APAP）诱导的小鼠肝损伤模型中，位于坏死区域边缘的肝细胞表现出显著的移动性。这些肝细胞的集体迁移有助于伤口的闭合，类似于皮肤伤口愈合过程中细胞的协同运动。此外，研究还发现，当肝细胞中的ANXA2表达被削弱时，不论是在人体还是在小鼠体内，肝细胞对肝细胞生长因子（HGF）诱导的迁移能力都会显著降低。在APAP诱导的小鼠肝损伤后，坏死伤口的闭合也受到了阻碍。这些结果表明，ANXA2在肝细胞的迁移和伤口闭合过程中发挥着关键作用，且这一过程发生在肝细胞增殖之前。

这些发现不仅为理解肝脏在受损后如何快速恢复其正常微结构提供了新的视角，也为开发新的再生医学治疗策略开辟了可能性。例如，通过增强这类迁移性肝细胞的功能，有望加速肝脏的自我修复过程，从而为急性肝衰竭患者提供新的治疗选择。

此外，该研究还强调了在人类肝脏研究中，从关注慢性肝病转向急性肝衰竭的重要性。与以往侧重于非实质细胞群的研究不同，此次研究聚焦于肝细胞——肝脏的主要实质（上皮）成分，占肝脏质量的约80%。肝细胞不仅负责执行多种重要的代谢和合成功能，更是肝脏正常功能的基石。

总体而言，这项研究揭示了肝脏在遭受急性损伤后恢复其正常结构和功能的新机制，为未来的治疗策略开发提供了新的思路。通过进一步的研究，科学家有望开发出能够利用肝脏自身再生能力的新疗法，从而减少对肝脏移植的依赖，为患者带来新的希望。