细胞凋亡的“幕后黑手”之Bcl-2的“狡猾”策略

细胞凋亡的“幕后黑手”之Bcl-2的“狡猾”策略

Bcl-2蛋白作为细胞凋亡的关键调控因子，其异常表达与多种疾病的发生发展密切相关。近年来，针对Bcl-2的抑制剂Venetoclax在肿瘤治疗领域展现出显著疗效，为患者带来了新的希望。本文将为您详细介绍Bcl-2的作用机制及其抑制剂的研究进展。

1984年，Tsujimoto等人在研究克隆滤泡性非霍奇金B细胞淋巴瘤的过程中发现Bcl-2（B细胞淋巴瘤/白血病-2）基因，其通过t（14；18）转位从而过度表达。后续的研究发现Bcl－2基因具有使细胞存活时间延长、抵抗细胞凋亡等功能。

细胞凋亡是程式化的细胞死亡过程，也是机体重要的自稳机制。目前发现的Bcl-2家族蛋白有20多种，可以分为抗细胞凋亡（例如Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1等）蛋白和促细胞凋亡蛋白，其中抗细胞凋亡蛋白可以进一步细分为：促凋亡效应因子（Bax、Bak）和促凋亡活化因子（例如Bim、Bad、Bid等，又被称为BH3-only蛋白，因为仅含有BH3结构域）。

如下图所示，一些BH3-only蛋白可以直接激活Bax和Bak，而另外一些BH3-only蛋白通过抑制抗细胞凋亡蛋白，从而促使其释放出Bax和Bak。

最终，通过Bax和Bak形成的寡聚体作用于线粒体膜，使线粒体外膜透化（MOMP），导致细胞色素c（cytochrome c）释放，引发细胞凋亡。简单的说，抗凋亡成员蛋白和促凋亡蛋白的动态平衡调控着细胞是否进行凋亡。

Bcl-2抑制剂明星Venetoclax

Venetoclax是一种BH3模拟物，能模仿BH3单功能蛋白的作用，与BCL2蛋白以类似BH3的方式结合，能够抑制BCL2结合到BAX或BAK的能力，如图所示。

Venetoclax (ABT-199; GDC-0199)是一种高效，有选择性和口服有效的 Bcl-2 抑制剂，Ki 小于0.01 nM。该药由Abbvie和Genetech联合研发，其作用机制是选择性结合BCL-2蛋白、抑制BCL-2的功能，恢复细胞的“信号系统”，让癌细胞自我毁灭，达到治疗肿瘤的目的。

Venetoclax自2016年4月首次经FDA获批上市后，目前已在20多个国家或地区上市，主要的适应症是急性髓性白血病和B细胞慢性淋巴细胞白血病，此外，在研的适应症也有将近30种，大多数为淋巴瘤相关疾病，还有前列腺癌、肺癌、肾脏疾病等。2020年12月，Venetoclax以急性髓性白血病适应症在中国上市，还有多种适应症处于临床3期。该药在2021年时的全球销售额接近20亿美元。

根据Venetoclax的临床3期结果显示，Venetoclax的中位OS可达到14.7个月，对照组为9.6个月，试验达到了维奈托克的OS优势的主要终点。维奈托克还提高了CR，CR分别为36.7%和17.9%，达到了关键的次要终点。此外，中位无进展生存期（PFS）维奈托克为22.4个月，安慰剂组为11.5个月，达到试验的主要终点。

目前Venetoclax主要获批了三个适应症，分别为治疗染色体17p缺失异常的慢性淋巴细胞白血病二线药物、联合rituximab作为治疗慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤的二线药物以及联合阿扎胞苷或地西他滨治疗急性髓系白血病的一线药物。

随着对Bcl-2这一细胞凋亡关键蛋白的深入研究，其在多种疾病特别是肿瘤发生发展中的作用愈发清晰。作为明星靶点，Bcl-2抑制剂如Venetoclax已展现显著疗效，为肿瘤治疗提供新途径。然而，Bcl-2的复杂作用机制仍需进一步探索。未来，随着研究的深入，相信更多针对Bcl-2的创新药物将问世，为健康事业作出更大贡献。