Cell Regen | 大脑海马体成体神经干细胞的异质性
Cell Regen | 大脑海马体成体神经干细胞的异质性
成体神经发生是一个独特的生物学过程，主要发生在大脑侧脑室下区（SVZ）和海马体齿状回颗粒层下区（SGZ）。海马体是大脑的重要结构之一。在成体海马体中，神经干细胞（NSCs）产生的新生颗粒细胞会整合至现有神经回路，直接参与海马体的认知、学习和记忆功能。越来越多的研究表明，成体NSCs群体并非单一同质，而是由多个功能和形态各异的亚群体构成，破译NSCs的异质性是理解组织特异性干细胞和成体神经发生机制的关键。
近日，中国科学院遗传与发育生物学研究所郭伟翔课题组在Cell Regeneration上发表了题为“Neural Stem Cell Heterogeneity in Adult Hippocampus”的综述文章，全面探讨了海马体成体NSCs的起源、区域分布、形态和分子特征异质性，特别是NSCs在激活与静止状态之间平衡的分子机制。深入理解神经干细胞的异质性，将为神经发育、成体神经发生以及神经再生和修复提供新的细胞和分子调控思路。
从胚胎起源角度来看，当前主要有三种关于成体神经干细胞起源的模型：顺序模型、搁置模型和连续模型。顺序模型认为，胚胎期神经干细胞先生成神经元，再产生胶质细胞，最后转变为成体神经干细胞；搁置模型提出，SVZ中部分NSCs在胚胎发育期间生成神经元和胶质细胞，而其他NSCs则保持静止状态，直至成年；最近的连续模型表明，SGZ中Hoxp阳性的NSCs从胚胎期（E11.5）到成年期一直持续产生各类终末细胞，并在出生后转向静止状态。
神经干细胞的形成与分化受多个信号通路调控，如Wnt和Sonic Hedgehog通路。研究发现，Axin2阳性和Gli1阳性NSCs分别响应Wnt和Sonic Hedgehog信号，它们在海马体中的功能和特征有所不同。Axin2阳性NSCs倾向于活跃自我更新，而Gli1阳性NSCs则处于静止状态，对衰老和外部刺激更为敏感。总之，阐明成体神经干细胞不同亚群的起源，是我们理解成体神经发生过程中一个具有挑战性但又至关重要的步骤。
在区域分布上，成体神经干细胞也表现出显著差异。背侧NSCs的活性普遍高于腹侧NSCs，且背侧新生神经元的成熟速度更快。这种区域差异可能与海马体内分子梯度（如sfrp3）有关，sfrp3调节了背侧和腹侧NSCs的活性。
此外，神经干细胞在形态上存在差异，表现为水平状或放射状、α型、β型和Ω型等。不同形态的NSCs在功能和分化潜力上各有不同，进一步丰富了人们神经干细胞的异质性的认识。
海马体SGZ区域内不同形态的成体神经干细胞
静止状态的NSCs（qNSCs）与激活状态的NSCs（aNSCs）在基因表达、代谢途径和细胞行为上存在显著差异。例如，qNSCs主要通过糖酵解获得能量，而aNSCs则通过代谢重编程转向氧化磷酸化。这种代谢稳态对于神经干细胞的激活至关重要。
NSCs的活性还受到多种细胞外信号的调控，包括血管内皮细胞分泌的VEGF-C、星形胶质细胞释放的神经营养因子（如BDNF）以及小胶质细胞的清除功能和分泌的细胞因子。这些细胞和信号因子共同构成了神经干细胞的微环境，精细调控其激活与静止状态的平衡。
除了外在因素，内在因素也积极调节成体神经干细胞静息态和激活态之间的平衡。转录因子和转录后调控的作用已得到充分证明。本文重点总结了调控基因表达动态变化的表观遗传机制对海马体成体NSCs活性至关重要的调控作用。
此外，生活方式同样对神经干细胞的活性产生重要影响。研究表明，体育锻炼、环境丰富化以及性经验等有利生活方式能够显著提升神经干细胞的增殖能力，而压力、抑郁、肥胖、育儿等负面因素则抑制神经干细胞的增殖。
海马体成体神经干细胞活性的调节因素（生活方式因素）
随着单细胞测序技术、基因编辑技术（如Cre/loxP系统）和活体成像技术的飞速发展，神经干细胞的研究已进入新阶段。通过结合Cre/loxP系统与双光子显微镜，研究人员可以直接在体内观察不同NSC亚群的行为异质性。双重酶系统在神经系统中的成功应用，其揭示异质性神经干细胞亚群的功能和特征的巨大潜力可见一斑。
