单细胞RNA测序技术揭示晚期肝癌患者对阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的应答模式
单细胞RNA测序技术揭示晚期肝癌患者对阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的应答模式
肝细胞癌（HCC）是一种高度异质性的恶性肿瘤，其治疗方案的选择对于患者的预后至关重要。阿替利珠单抗（atezolizumab）是一种免疫检查点抑制剂，能够阻断PD-L1与PD-1的结合，从而激活T细胞，增强抗肿瘤免疫反应。贝伐珠单抗（bevacizumab）则是一种抗血管生成药物，能够抑制肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤的营养供应。将这两种药物联合使用，旨在通过不同的机制协同作用，提高晚期HCC的治疗效果。
单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术能够在单细胞水平上解析肿瘤的异质性，揭示不同细胞类型及其基因表达特征。通过scRNA-seq技术，可以深入研究肿瘤细胞、免疫细胞以及肿瘤微环境中的其他细胞类型，为制定个性化的治疗方案提供重要依据。
近日，JOH杂志在线发表了一项研究，揭示了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（atezo+bev）治疗晚期HCC的两种不同应答模式，为临床医生和患者提供了宝贵的分子框架，以指导个性化治疗策略的制定。
研究背景
Atezo+bev是目前治疗晚期HCC的标准疗法，中位总生存期（OS）为19.2个月。本研究旨在揭示atezo+bev治疗的临床获益人群特征及其与潜在细胞过程。
研究方法
研究者利用scRNA-seq技术在晚期HCC中推导出基因表达特征，这些特征重现了21种细胞表型。随后，将这些特征应用于422例接受atezo+bev（n=317）或阿替利珠单抗单药治疗（n=47）或索拉非尼治疗（n=58）的晚期HCC患者的RNA测序样本中。
研究结果
研究人员发现了两种对atezo+bev治疗的不同应答模式。首先，一种免疫介导的应答模式，其特征为CD8+T效应细胞和促炎CXCL10+巨噬细胞的共同存在，代表了一个免疫丰富的微环境。
其次，一种与血管生成相关的应答模式，其特点为血管内皮生长因子共受体神经纤毛蛋白-1（NRP1）表达降低，NRP1是预测atezo+bev相比索拉非尼能改善OS的特异性生物标志物（P=0.039）。
此外，研究还提示在应答不佳的患者中，对atezo+bev治疗的原发性抵抗与免疫抑制性髓系细胞群（即CD14+单核细胞和TREM2+巨噬细胞）的富集以及Notch通路激活相关。
基于以上发现，研究人员定义了“免疫功能正常”和“血管生成驱动”两个分子亚组，每个亚组在接受atezo+bev治疗相比索拉非尼时，OS均显著延长（交互作用P=0.027）。此外，还定义了一个应答不佳的“抵抗”亚组。
研究结论
该项研究揭示了晚期HCC中对atezo+bev治疗临床获益的两个不同分子亚组（“免疫功能正常”和“血管生成驱动”），以及该治疗原发性抵抗的主要特征，从而为基于临床结局对患者进行分层提供了分子框架，并指导了克服抵抗的潜在策略。
原文链接：Cappuyns S, Piqué-Gili M, Esteban-Fabró R, et al. Single-cell RNA seq-derived signatures define response patterns to atezolizumab + bevacizumab in advanced hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2024 Dec 19:S0168-8278(24)02771-5. doi: 10.1016/j.jhep.2024.12.016. Epub ahead of print. PMID: 39709141.