“黄连素”抗肝癌！浙江大学王青青团队发文：发现抑制肝癌进展新策略
“黄连素”抗肝癌！浙江大学王青青团队发文：发现抑制肝癌进展新策略
近日，浙江大学王青青研究团队在期刊《Advanced Science》上发表重要研究成果，揭示了黄连素（BBR）在抑制肝癌进展中的新机制。研究发现，BBR能够通过调节肝脏免疫微环境中的T细胞异质性，有效抑制肝癌的发展。
肝癌是全球癌症相关死亡的第三大原因，其中肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型。近年来，虽然免疫检查点抑制剂等全身治疗为部分患者带来了临床益处，但仍有很大一部分患者无法从现有治疗中获益，因此亟需探索新的治疗策略。
肝脏免疫微环境在肝癌的发生过程中起着至关重要的作用。研究表明，调节肿瘤免疫微环境（TIME）可能有助于开发有效的肝癌治疗方法。黄连素（BBR）是一种从黄连、黄柏等植物中提取的异喹啉生物碱，近年来研究发现其具有多种免疫调节特性。然而，BBR调节肝癌免疫反应的确切机制尚未被完全阐明。
BBR治疗减轻肝癌小鼠的肿瘤负荷
为了研究BBR治疗HCC的潜力，研究人员建立了原位HCC小鼠模型。将Hepa 1-6细胞注射到小鼠左叶肝脏中，然后给予小鼠腹腔内BBR注射。根据BBR剂量，将小鼠分为三组：HC组（对照组）、LB组（低剂量BBR，10 mg/kg）和HB组（高剂量BBR，30 mg/kg）。每两天给予BBR一次，共14天。
结果显示，接受BBR治疗的小鼠肿瘤体积明显减小。特别是与LB组相比，高剂量BBR治疗显示出更显著的肿瘤体积和重量减少（p<0.05），表明BBR在减轻小鼠HCC负担方面呈剂量依赖性趋势。这表明BBR在小鼠模型中显示出减少肿瘤负荷的功效，提示其可能具有预防HCC进展的功能。
BBR治疗能减少HCC小鼠体内的肿瘤负荷
BBR增强肝癌免疫细胞间的相互作用与通讯
研究团队使用CellChat工具来分析各种免疫细胞类型之间的配体-受体相互作用和通信网络。结果显示，高剂量BBR治疗后整体细胞间相互作用显著增加。具体来说，BBR主要通过趋化因子配体-受体对（如CCL3-CCR5、CCL5-CCR5、CXCL16-CXCR6）以及SPP1-(ITGA+ITGB)配体/受体对调节肝脏免疫细胞向CD4+T细胞的信号转导。
此外，BBR还通过CCL5-CCR1、CCL5-CCR5、巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）-（CD74+CD44）、LGALS9-CD44、LGALS9-CD45、LGALS9-HAVCR2和SPP1-(ITGA+ITGB)等配体/受体对介导CD4+T细胞与免疫细胞如MoMF和库普弗细胞之间的细胞间通信。
在CD8+T细胞方面，高剂量BBR通过CCL3-CCR5、CCL5-CCR5、CXCL6-CXCR6和SPP1-(ITGA4+ITGB1)等配体-受体对调节肝癌免疫细胞与CD8+T细胞之间的相互作用。BBR主要通过CCL5-CCR1、CCL5-CCR5和SPP1-(ITGA+ITGB)等配体-受体对促进CD8+T细胞与其他免疫细胞之间的通信。此外，高剂量BBR治疗还可在CD8+T细胞中诱导特定的信号，包括TGFβ、IL1和GDF。
研究小结
本研究揭示了BBR通过调节肝内T淋巴细胞的异质性来阻止HCC的发展，具体表现为增加中央记忆CD8+T细胞的比例，同时减少效应CD8+T细胞的比例，从而逆转T细胞耗竭。此外，BBR还可通过调节T淋巴细胞分泌的细胞因子以及影响其分化状态来抑制HCC。这一发现为BBR在HCC中的免疫调节机制提供了新的见解，表明其在HCC管理方面具有潜在的应用前景。
本文原文来自澎湃新闻