日本发布「老年糖尿病个体化治疗建议」：提出3级血糖控制目标，全新管理流程图来啦~

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随着人口老龄化的加剧，老年糖尿病的管理问题日益突出。日本作为全球老龄化程度最高的国家之一，在老年糖尿病的管理方面积累了丰富的经验。本文将介绍日本东京都老年医学研究所临床糖尿病学家Atsushi Araki教授发表的《老年糖尿病的个体化治疗》文章，为疾病管理提供专业建议。

老年糖尿病的特殊性

老年糖尿病通常定义为≥65岁，然而，≥75岁的“老老年”糖尿病患者与65-74岁的糖尿病患者在生理、心理和社会方面存在差异。简言之，“老老年”糖尿病患者可能伴有更多的老年综合征（如认知障碍和虚弱），以及合并症（如心力衰竭和严重低血糖），也更有可能需要社会支持。

老年糖尿病的个体化治疗建议

在老年糖尿病个体化治疗中应考虑以下4个因素：（1）老年综合征，（2）合并症和多发病，（3）高葡萄糖变异性，（4）社会经济条件。上述因素与严重低血糖和死亡风险密切相关。

糖尿病与老年综合症

患有糖尿病的老年人容易出现老年综合征，如认知障碍、日常生活活动能力（ADL）、虚弱、跌倒、抑郁症状、营养不良和多重用药。原因包括，高血糖易导致老年综合征，而低血糖则是一些老年综合征的危险因素，如痴呆、抑郁、跌倒和骨折。

糖尿病与合并症或多发病

在老年糖尿病中，视网膜病变、肾病、神经病变、卒中和心血管疾病是典型的糖尿病特异性合并症；而心力衰竭、肌肉减少症、肌肉减少性肥胖、骨折、抑郁、牙周和恶性疾病被认为是非特异性合并症。

多发病与身体障碍、虚弱、认知障碍、抑郁、多药治疗、低血糖以及对社会服务的需求有关。尽管缺乏治疗多发病的证据，但一些研究表明，基于综合老年评估（CGA）的护理和多学科团队的量身定制的干预措施可以延缓社区居住的多发病老年人的脆弱性进展。

对于患有糖尿病和多发病的老年人，医生应该与多学科工作人员合作进行CGA；确定疾病和老年综合征的治疗优先次序；并采取措施预防脆弱、认知障碍、抑郁症、低血糖、多重用药等。

老年糖尿病管理的饮食建议

老年糖尿病患者容易出现营养不良，这可能导致身体虚弱、认知功能障碍、ADLs下降和死亡风险增加。考虑到预防虚弱和肌肉减少症，糖尿病的饮食治疗应包括充足的热量、蛋白质和维生素摄入，以防止营养不良。此外，强调避免极低热量饮食以及暴饮暴食。

总热量摄入

1. 计算“目标体重（kg）”

• 目标体重（kg）=[身高（m）]2× 22~25（kg/m^2）

2. 计算每天所需“总热量”

• 总热量（kcal/d）=目标体重（kg）×25-35（kcal/kg）

“25-35”即热量系数，单位kcal/kg，具体数值的选择应对应每日运动量。Atsushi Araki教授表示，热量系数设定为“25-35”，是因为 在J-EDIT 研究中，TBW ≤25kcal/kg 组和 > 35kcal/kg 组的死亡风险均显著增加。进一步分析显示，≥75岁组TBW 29-35 kcal/kg死亡率最低，<75岁组TBW 25-29 kcal/kg组死亡率最低，提示≥75岁的糖尿病患者，更需要增加热量摄入。

图3 老年糖尿病患者的热量摄入量和死亡率

除了控制血糖和预防动脉粥样硬化性疾病外，老年人的运动治疗被认为对预防虚弱、肌肉减少症和痴呆有效，并能改善生活质量。

蛋白质摄入

• 蛋白质推荐摄入量：建议老年患者每日蛋白质摄入量＞1.0g/kg（体重），以维持肌肉质量和功能。如伴有营养不良、严重疾病或进行抗阻运动，蛋白质摄入量应适当增加。
• 食物推荐：建议选择鱼、乳制品、鸡蛋和豆制品等富含亮氨酸的食材，因为亮氨酸可促进肌肉蛋白质的合成。
• 肾功能与蛋白质摄入：对于肾功能不全的老年患者，尽管有些人存在“高蛋白摄入可能会导致肾功能恶化”的担忧，但目前并没有充分证据。因此，在没有严重肾功能不全的情况下，75岁以上的老年患者须摄入足够水平的蛋白质。在严重肾功能受损的情况下，应考虑限制蛋白质摄入。

此外，建议增加每日摄入食物的种类，食物多样性有助于降低衰弱风险。

老年糖尿病管理的运动建议

Atsushi Araki教授指出，对于老年糖尿病患者，除外血糖控制和预防动脉粥样硬化，运动疗法在预防衰弱、肌肉减少和痴呆方面同样有积极效果，能够显著提升患者生活质量。运动建议：

• 有氧运动：建议每周至少进行4至5次，每次约1小时。
• 抗阻运动：为了预防衰弱和肌肉减少，推荐老年患者进行抗阻训练和综合性多组分运动。抗阻训练应每周至少进行两次。
• 综合性多组分运动：综合性多组分运动首先从提高柔韧性开始，然后结合逐渐增强的抗阻、平衡和有氧运动。综合性运动不仅能提高身体表现，而且对于患有糖尿病和下肢功能受损的老年患者，在坚持24个月的运动后，还能改善认知功能。

降糖药物选择

在给予老年糖尿病患者降糖药物治疗时，需着重考虑以下4个方面：

1. 尽量降低低血糖等不良反应风险；
2. 根据肾功能评估结果选择适宜的药物及剂量调整；
3. 权衡钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂在心血管病治疗中的潜在风险/获益；
4. 对于依从性不佳的患者，应力求简化治疗方案，以提高治疗依从性。

降低低血糖等不良反应风险

• 优先使用低血糖风险低的药物。
• 磺脲类药物（SUs）：应与其他降糖药物联合使用，并尽可能降低SU剂量。肾功能越差，SU类药物的积累越多，故需要特别警惕低血糖风险。若患者估算肾小球滤过率（eGFR）＜30 mL/min/1.73 m^2，不应使用SU类药物。
• 一项荟萃分析报告称，格列美脲与格列吡嗪相比，严重低血糖的病例大约只有后者的九分之一。如果在1-2 mg/d格列美脲的基础上，计划加用二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂或二甲双胍，格列美脲的剂量应减半，并最终降至最低剂量。当二甲双胍与SU药物联用时，与格列本脲相比，格列美脲和格列吡嗪的低血糖风险分别降低了60%和70%。在临床实践中，倾向以极低剂量处方格列美脲。
• 胰岛素：胰岛素治疗应采取简化方案且以较低剂量使用，胰岛素应与其他降糖药物联合使用，或与GLP-1受体激动剂联用。
• 低血糖教育：对患者及其护理人员应进行低血糖教育。
• 监测低血糖：应使用自我血糖监测（SMBG）和连续葡萄糖监测（CGM）来监测低血糖。

根据肾功能的评估结果来选择适宜的药物并调整剂量

在处方药物时应利用eGFR评估患者肾功能，以确定是否适用并进行剂量调整，例如：

• 若eGFR＜30 mL/min/1.73 m^2：禁用二甲双胍；
• 若eGFR>30 mL/min/1.73 m^2，宜以500mg/d剂量起始，若eGFR>60ml/min/1.73 m^2，可增加至1500mg/d，若eGFR<45 mL/min/1.73 m^2，则应酌情减少药物剂量；
• 如患者伴有明显的胃肠道症状，应慎用二甲双胍和imeglimin。

权衡SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂在心血管病治疗中的潜在风险和获益

• 药物获益：证据显示，SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂在预防老年患者的心血管疾病和复合肾脏事件方面，展现出了额外的益处。

• SGLT2抑制剂的使用能够降低心力衰竭的风险。一项荟萃分析显示，在老年糖尿病患者中应用SGLT2抑制剂能够使主要不良心血管事件（MACE）、卒中、心力衰竭和复合肾脏终点的风险分别降低13%、17%、38%和43%。

• 在一项倾向性评分匹配的队列研究中，与使用DPP-4抑制剂相比，SGLT2抑制剂的使用与老年糖尿病患者（包括年龄超过75岁的患者）的一年死亡率和心力衰竭再入院风险较低相关。

• 对于65岁及以上的患者，GLP-1受体激动剂的使用也能降低MACE、心血管死亡和卒中风险，分别降低14%、19%和18%，这与在65岁以下患者中观察到的效果相似。

• 在75岁及以上的患者中，这些积极趋势同样明显。特别值得注意的是，一项倾向评分匹配研究显示，在身体虚弱（FI>0.25）的患者群体中，使用SGLT2抑制剂在降低主要心血管事件风险方面的效果，比没有虚弱的群体更为显著。

• 最新的荟萃分析还指出，SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂的使用，可以分别降低38%和28%的痴呆风险。未来的随机对照试验（RCT）将进一步探索这一领域。

• 注意事项：SGLT2抑制剂适用于有心血管疾病、心力衰竭或慢性肾脏病风险的老年患者。不过，对于年龄超过75岁的老年人或伴有老年综合征的患者，使用这些药物时应予以留意。对于正在使用SGLT2抑制剂的患者，需要仔细监测其是否出现脱水、生殖道感染和酮症酸中毒等症状。如果患者存在营养不良情况，如非自愿性体重减轻和低体重指数（BMI），则应避免使用SGLT2抑制剂。

• GLP-1受体激动剂类药物具有明显的减重作用，在使用具有减重效果的药物时应加强体育锻炼，尤其是抗阻训练，以预防肌肉减少症的发生。

对于依从性不佳的患者，治疗方案应力求简化

非胰岛素的简化策略：

• 减少用药数量和频率；
• 固定给药时间；
• 使用单片剂型（磺脲类除外）；
• 使用复方剂型。

胰岛素的简化策略，可通过减少胰岛素单位数量和转换为：

• 每日一次基础胰岛素类似物；
• 每周一次的GLP-1受体激动剂；
• 联合使用基础胰岛素和GLP-1受体激动剂。

老年糖尿病血糖控制目标

根据患者认知功能、ADL水平、低血糖风险及共病情况，日本老年医学会（JGS）和日本糖尿病协会（JDS）制定了个体化的“I，II，III”3级血糖控制目标。见下表：

注1：ADL，日常生活活动能力，包括基本ADL（例如，穿衣、转移、洗澡和如厕等自我照顾能力）以及工具性ADL（维持独立家庭生活的能力，如购物、准备餐食、服药和财务管理）
注2：与其它年龄层相似，为预防糖尿病并发症，老年人的血糖目标通常设定为低于7.0%。然而，对于预期仅通过饮食和运动疗法就能达到血糖控制的患者，或者那些预期能够在没有不良反应的情况下通过药物治疗达到血糖控制的患者，目标可以设定得更为严格，即低于6.0%。对于加强治疗可能较为困难的患者，目标则可设定为8.0%。在任何情况下，血糖控制目标均未设定具体的下限。对于那些可能处于第三类别的患者，即那些有发展对多药物联合治疗产生不良反应风险的，或者有严重共病情况或社会支持不足的患者，血糖控制目标可以设定为低于8.5%。
注3：对于那些因病程而需要优先预防糖尿病并发症的发生/进展的患者，可以根据每位老年患者的情况设定血糖目标，并采取适当的措施预防严重低血糖。对于65岁以下的患者，即使在治疗期间他们的糖化血红蛋白（HbA1c）值低于他们的血糖目标，也应继续当前的治疗，但需要小心监测这些患者可能出现的严重低血糖。