探寻新的视神经再生策略，为视觉功能重建提供重要理论依据
探寻新的视神经再生策略，为视觉功能重建提供重要理论依据
视网膜神经节细胞（retinal ganglion cells, RGCs）轴突损伤及胞体丢失引起不可逆转的视功能障碍。因此，探寻新的视神经再生策略，将为视觉功能重建乃至中枢神经系统修复提供重要理论依据。
近日，中山大学中山眼科中心李轶擎研究员团队受邀在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Pharmacological Sciences发表了题为“Emerging therapeutic strategies for optic nerve regeneration”的综述。该文聚焦于近五年基础研究领域促进视神经再生的新靶点，深入探讨了高通量测序与多组学技术的发展对再生领域研究的助力。同时，还关注视神经长距离再生以及与脑内核团功能性突触重建，为视功能康复策略的临床转化注入潜力。
视神经再生的过去、现状与未来
RGCs的轴突构成了视神经，这是视觉信息从眼睛传递到大脑的唯一通路。成年哺乳动物的RGCs与中枢神经系统（CNS）中的大多数神经元一样，损伤后无法再生受损的轴突，从而导致视力的永久性丧失。
早期研究表明，一些受损的RGC轴突可以在外周神经系统（PNS）移植物中重新生长，提示CNS的环境可能限制了轴突再生。然而，单纯去除这些外源性的抑制因素只能使很一小部分受损的RGC轴突重新生长。因此，RGCs的再生能力也受到其内在特性的调控。除此之外，视功能恢复还需要再生RGC轴突重新连接到大脑目标区域并重建突触。因此，该文提出促进视神经再生和视功能恢复的三大核心策略为：1）调控细胞内在机制；2）改善细胞外环境；3）引导再生的轴突连接至大脑目标区域。
内源性策略：激发RGCs再生潜力
RGCs的再生能力在成熟后迅速下降，这与内在分子机制密切相关。大量转录因子被发现参与视神经损伤和再生。在RGCs过表达转录因子OSK（Oct4、Sox2和Klf4）可重新编码年轻的基因表达模式进而促进再生。近年来的研究还揭示了表观遗传学修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰）以及转录后翻译水平调控对视神经再生的影响。过表达组蛋白甲基转移酶EZH2可使组蛋白甲基化水平升高，降低染色质开放程度，下调促成熟基因表达，从而使RGC恢复到更加年轻的表观遗传状态，并促进损伤后轴突再生。
此外，生长锥作为轴突再生的前沿阵地，此处的细胞骨架动力学变化、细胞膜延伸以及能量代谢是支持轴突再生的重要生物学过程。使用DMAPT抑制微管去酪氨酸化，可增强微管动力学并促进视神经再生。调控RGC脂质代谢转向细胞膜磷脂合成有利于轴突的再生。此外，生长锥形成与细胞膜延伸需要大量能量，小分子药物M1能够通过促进线粒体融合和增强ATP供应，支持生长锥形成和轴突延伸。
外源性策略：改善RGCs外环境
细胞外环境在RGC轴突再生中也起到重要的支持或抑制作用。损伤后，胶质细胞会形成“抑制性屏障”，通过分泌髓鞘相关抑制因子和形成瘢痕，阻碍轴突生长。研究表明，靶向这些抑制因子（如Nogo受体、PirB），可显著促进轴突再生。此外，炎症反应作为再生的“双刃剑”，在适度调控下，巨噬细胞分泌的促再生因子（如Oncomodulin）可激活再生能力，其他趋化因子和干扰素等细胞因子也在调节RGC轴突再生中有重要作用。
近年来，作为视觉环路的重要成员，视网膜中间神经元对视神经再生的调控逐渐受到关注。无长突细胞（amacrine cells, ACs）是视网膜抑制性中间神经元，其在视神经损伤后释放的锌离子（Zn⊃2;⁺）介导RGCs死亡，螯合Zn2+可有效促进视神经再生。最新研究表明，一类特殊亚型的多巴胺能ACs也参与调控RGCs轴突再生。总之，靶向ACs相关信号通路已显示出改善视神经再生的潜力。
再生轴突引导与功能突触重建
对于视神经再生与视功能恢复，实现轴突的长距离再生固然重要，但更关键的是确保轴突准确地进入相应大脑视觉功能区并形成功能性突触。研究表明，视觉发育过程中引导轴突生长的信号（EphA4/EphB2、Slit/Robo）在成熟神经系统中依然有效，合理利用这些信号有望帮助轴突在再生过程中“重建路径”。此外，通过增强目标脑区（如视束核）的神经元电活动，可以进一步促进轴突在特定靶点的功能性重建。而神经营养因子受体，如原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）活性形式的过表达也可使再生轴突到达大脑靶点并部分恢复视功能。
新技术助力领域进展
高通量测序和多组学分析技术的快速发展为视神经再生研究注入了新的动力。单细胞RNA测序揭示了RGC亚型在损伤后的不同基因表达模式，帮助研究者识别出适合靶向干预的特定亚型。同时，表观遗传组学和蛋白质组学的整合分析揭示了基因表达与染色质动态变化之间的复杂关系，为寻找新的再生调控因子提供了重要线索。人工智能技术的应用也正在加速药物开发与治疗靶点的识别，通过AlphaFold可预测蛋白相互作用，显著提高潜在治疗靶点的筛选效率。此外，基于适应性光学显微镜的双光子成像技术，能够以亚微米分辨率实时观测RGC在轴突损伤早期的动态变化，从而指导更精准的治疗策略。
视神经再生策略的转化潜力
基因治疗和药理学技术的发展使在动物身上得到验证的疗法得以转化为临床应用。目前，促进视神经再生的大多数策略都集中在针对特定基因，因此基因治疗成为最直接有效的方法。基因操作技术和递送策略（AAVs、水凝胶、壳聚糖、新型纳米颗粒等）的发展极大的提高了基因治疗的安全性、准确性和有效性。生物信息学平台的发展提高了筛选潜在药理靶点的效率，而利用FDA批准药物可绕过早期临床试验阶段。目前处于临床II期试验阶段的Prexasertib和格隆溴铵在视神经损伤后都显示出促再生作用。此外，得益于眼睛的感光特性，非侵入性光刺激是一种理想的无创治疗干预措施，可通过驱动RGC电活动诱导视神经再生。
展望未来：从再生到功能恢复
视神经再生是实现功能性视觉恢复的重要前提。目前，单一治疗措施效果有限，长距离视神经再生的实现需要综合性策略，同时靶向内源性与外源性机制，并促进再生轴突的正确引导。此外，新兴技术的发展（如单细胞联合空间转录组、活体双光子显微镜等）有助于新型靶点的识别，结合人工智能进行药物开发，将显著加速临床应用的进程。从单个细胞水平的轴突再生能力激活，到宏观的功能性突触重建与视力恢复，视神经再生研究正在快速迈向转化医学的前沿，视神经损伤患者恢复光明的未来正变得越来越可期。
该研究得到了国家自然科学基金和广东省自然科学基金的支持。
