曾经美国 FDA 唯一批准用药未引进，双相障碍 I 型抑郁发作的药物如何选择？
曾经美国 FDA 唯一批准用药未引进，双相障碍 I 型抑郁发作的药物如何选择？
双相情感障碍是一种常见的精神疾病，其中I型是最主要的分型，约占患者总数的70%。这种疾病的特点是躁狂与抑郁混合发作，严重时可危及患者生命安全。目前，中国在该领域的诊疗指南相对滞后，临床用药也存在诸多限制。然而，随着2023年6月江苏长泰药业的奥氮平盐酸氟西汀胶囊（恩奥汀）获批上市，这一状况有望得到改善。本文将详细介绍这一新药的临床应用价值及其对双相情感障碍治疗的积极影响。
双相情感障碍I型的诊断要点
双相情感障碍I型（bipolar disorder type Ⅰ，BD-Ⅰ）是双相障碍的一种重要分型，双相患者中约有 70% 的人群隶属这一分型[1,2]。双相障碍 I 型的诊断要点为躁狂与抑郁混合发作，至少符合 1 次躁狂发作或混合发作标准[1]。其抑郁状态下的自杀、自伤行为直接威胁患者生命安全。作为精神科医生，针对这类患者该如何进行药物选择呢？
指南推荐明确，但无药获批
我国双相障碍诊疗的权威指导材料有限，目前最新的指南类材料为由中华医学会精神医学分会于 2015 年发布的《中国双相障碍防治指南（第二版）》[3]。《中国双相障碍防治指南》（2025 年版）仍在撰写筹备中。
指南建议，对于双相抑郁的药物治疗，除了锂盐、抗惊厥药物（拉莫三嗪、丙戊酸盐）、第二代抗精神病药（奥氮平等）等，还可应用抗抑郁剂（氟西汀等）加心境稳定剂联合治疗，如奥-氟合剂，以提升疗效。但不推荐抗抑郁剂单药治疗，以免引起患者转躁。
指南中，对于双相障碍 I 型抑郁发作急性期的推荐药物如下：
值得关注的是，2015 年版指南中明确指出「推荐表所列药物或组合目前均未获得我国 CFDA 批准用于治疗双相抑郁，本列表为中国专家建议，供临床医师参考」[3]。也就是说，列表中的药物当时在临床应用上均属于超说明书用药。
在此临床需求下，为了助力双相抑郁治疗，一些药企瞄向了仿制药和复方制剂。
国内首个获批的复方制剂
2023 年 6 月，江苏长泰药业的奥氮平盐酸氟西汀胶囊（恩奥汀）获批上市，成为我国目前唯一获批用于治疗双相障碍 I 型抑郁发作的复方制剂*。
奥氮平氟西汀胶囊属于奥氮平（情绪稳定剂）与抗抑郁药（SSRIs）配比后的复方制剂[4]。奥氮平与氟西汀这一复方组合在治疗双相障碍 I 型抑郁发作的应用上，也受到国外指南明确推荐[5-8]。
2022 年我国制定的《抑郁症治疗与管理的专家推荐意见》中[9]，也在难治性抑郁的治疗中推荐了奥氮平氟西汀复方制剂。
原研奥氮平氟西汀胶囊是礼来公司研发的致力于双相I型抑郁治疗的药物，自 2003 年 FDA 批准美国上市后，原研奥氮平盐酸氟西汀胶囊的获批适应症除了成人的双相障碍 I 型抑郁发作、难治性抑郁的治疗，还包括 10～17 岁青少年的双相障碍 I 型抑郁发作的短期治疗[10]。
基于商业和专利等因素综合考虑[11]，原研奥氮平氟西汀胶囊主要在美国销售，一直未引入我国。
目前，国内独家获批的奥氮平盐酸氟西汀胶囊，获批适应症仅为成人双相障碍 I 型抑郁发作，北京安定医院、中南大学湘雅二医院、深圳市康宁医院等医院已引进、应用于临床，药物可及性进一步增加。
复方制剂与单药治疗的比较研究
目前奥氮平和氟西汀国内单药均已上市多年，复方制剂和单药相比，在临床应用与临床获益上有何不同？
一项为期 8 周的双盲、随机对照试验研究最终纳入了 833 例患者。研究结果显示，奥氮平氟西汀胶囊治疗双相障碍 I 型抑郁发作自第 1 周开始起效，奥氮平氟西汀胶囊组的 MADRS 抑郁量表评分改善明显，抑郁症状改善具有统计学意义（P < 0.001）[12]。原研奥氮平氟西汀胶囊的上市前内部研究显示，复方制剂相比单药联合，合适的配比，可以增加血药浓度、提高生物利用度、降低药物清除率[13]。
改善患者服药依从性问题
精神疾病患者的服药依从性问题长期存在。治疗中往往需要服用多种药物，不利于患者服药的依从性，相关研究显示，双相情感障碍用药依从性仅 29.3%[14]。服药依从性降低会直接影响治疗效果。从长期预后的角度，提升双相患者用药依从性迫在眉睫。相较单方药物联合使用中需多次服用，复方制剂日服一次即可，有利于改善患者的服药依从性。
多重配比，多种选择
结合临床联合使用奥氮平与氟西汀单药的习惯与实验室的配比数据，目前国家药品监督管理局（NMPA）已批准奥氮平氟西汀胶囊的五种规格上市[4]，与原研奥氮平氟西汀胶囊一致[15]，国内已生产上市的规格分别为「奥氮平 3 mg 与氟西汀 25 mg」、「奥氮平 6 mg 与氟西汀 25 mg」。必要时，可根据有效性和耐受性对剂量进行调整，以适应临床和患者的需求。原研奥氮平氟西汀胶囊说明书中明确，青少年起始剂量奥氮平 3 mg 与氟西汀 25 mg，成人起始剂量奥氮平 6 mg 与氟西汀 25 mg。
总结
奥氮平氟西汀胶囊作为目前国内唯一获批的双相障碍 I 型抑郁发作治疗的复方制剂，填补了我国双相障碍 I 型抑郁适应症内复方药物的空白，也是我国医药行业紧跟临床需求、不断进步的力证。
*本文仅供医疗卫生行业专业人士阅读参考。
参考文献
*截至 2024 年 8 月 1 日
[1].中华人民共和国国家卫生健康委员会.国家卫生健康委办公厅关于印发精神障碍诊疗规范（2020年版）的通知.中华人民共和国国家卫生健康委员会官方网站.中华人民共和国国家卫生健康委员会.2020年12月7日.
[2].Huang Y, Wang Y, Wang H, et al. Prevalence of mental disorders in China: a cross-sectional epidemiological study. Lancet Psychiatry. 2019 Mar;6(3):211-224.
[3].于欣,方贻儒.中国双相障碍防治指南（第2版）[M].中华医学电子音像出版社,2015.
[4].奥氮平盐酸氟西汀胶囊说明书.
[5].Yatham LN, Chakrabarty T, Bond DJ, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) recommendations for the management of patients with bipolar disorder with mixed presentations. Bipolar Disord. 2021 Dec;23(8):767-788.
[6].Fountoulakis KN, Grunze H, Vieta E, Young A, Yatham L, Blier P, Kasper S, Moeller HJ. The International College of Neuro-Psychopharmacology (CINP) Treatment Guidelines for Bipolar Disorder in Adults (CINP-BD-2017), Part 3: The Clinical Guidelines. Int J Neuropsychopharmacol. 2017 Feb 1;20(2):180-195.
[7].Bipolar disorder: assessment and management. London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE); 2023 Dec 21.
[8].Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN, et al. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: Revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol. 2016 Jun;30(6):495-553.
[9].中华医学会行为医学分会,中华医学会行为医学分会认知应对治疗学组.抑郁症治疗与管理的专家推荐意见(2022年)[J].中华行为医学与脑科学杂志,2023,32(3):193-202.
[10].Approved Agreed-Upon Labeling Package Insert, Symbyax, FDA
[11].https://www.drugfuture.com/fda/nda021520_005.html
[12].Tohen M, Vieta E, Calabrese J,et al. Efficacy of olanzapine and olanzapine-fluoxetine combination in the treatment of bipolar I depression. Arch Gen Psychiatry. 2003 Nov;60(11):1079-88.
[13].Symbyax-PI.
[14].杨杨,胡昌清,陈静,等.精神科门诊服药依从性及相关因素分析[J].中国医药导报, 2015, 12(23):5.
[15].https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=BasicSearch.process
本文原文来自丁香园精神时间