RNA催化向代谢反应迈进：核酶催化烷基转移的进展

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RNA催化向代谢反应迈进：核酶催化烷基转移的进展

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中山大学黄林研究员与邓迪大学David Lilley教授在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Biochemical Sciences合作发表题为“RNA catalysis moving towards metabolic reactions: progress with ribozyme catalyzed alkyl transfer”的综述。该综述系统总结了体外筛选获得的首个人工甲基转移核酶MTR1的催化机制。MTR1使用一种包括临近效应、定向效应和一般酸催化的催化机制，在此之前这种复杂的催化机制只在天然的核酶中被观察到。

RNA世界的催化挑战

上个世纪80年代，科学家发现RNA分子不仅能存储遗传信息，还能催化自身剪接、tRNA的加工以及mRNA的剪接和肽键的形成等关键生物学过程，这一系列发现极大支持了RNA世界假说。然而，迄今为止，已知的天然核酶（如自剪接内含子和RNaseP等）几乎都局限于核酸的断裂与连接反应，并且生命早期所需的更多样的化学反应——如C-C键形成、甲基化和烷基化等反应仍缺乏实验支持。因此，如何进一步突破RNA催化的多样性，成为验证假说与探索生命起源的关键。

近年来，随着体外筛选技术（SELEX）的发展，研究人员成功筛选出一系列新型核酶，其中MTR1核酶能够催化甲基或烷基转移反应，为RNA催化代谢反应提供了直接实验支持，拓展了RNA的催化能力边界。

核酶MTR1：RNA催化的新标杆

2020年，德国科学家Claudia Höbartner团队利用随机RNA库筛选出MTR1核酶，该发现其能够催化O6-烷基鸟嘌呤（O6-alkylguanine）的烷基基团转移至目标腺嘌呤（A63）的N1位点（图一）。这一反应与蛋白质O6-甲基鸟嘌呤转移酶（MGMT）的催化作用类似，首次证明RNA能够序列靶向性的催化烷基转移，为RNA在远古生命代谢中的作用提供了实验依据。

2022年，黄林与David Lilley团队通过X射线晶体学解析了MTR1的三维结构，揭示其催化机制的分子基础。MTR1核酶采用三叉螺旋交汇结构（three-way junction），其活性中心由多个碱基相互作用形成。研究表明，MTR1的催化策略高度精细化，主要依赖以下三步机制实现高效催化：

精准配体定位：MTR1通过7个氢键紧密固定O6-烷基鸟嘌呤，并与靶腺嘌呤（A63）形成理想的反应构象，使底物处于最优催化构象。
碱基介导的酸催化：C10胞嘧啶（cytosine 10）在催化过程中充当质子供体，通过质子转移活化底物（图二），增强烷基基团的亲电性。
动态协同催化：量子力学计算揭示，MTR1的催化过程遵循两步反应模式——首先C10向底物N1提供质子，随后烷基基团才被转移。这种分步反应模式有助于降低反应能垒，提高催化效率。

图一：MTR1催化的烷基转移反应

图二：C10介导的广义酸催化机制（质子转移与烷基转移分步进行）

RNA催化的未来：代谢核酶与生命起源

MTR1核酶的发现不仅提供了RNA催化烷基转移的直接证据，也揭示了RNA在远古代谢网络中的潜在功能。传统观点认为，RNA的催化能力主要局限于核酸的断裂与连接反应，而MTR1核酶的研究表明，RNA可能具备更广泛的催化能力，甚至曾在生命早期发挥关键的代谢功能。这一发现引发了一系列重要的科学问题：

天然代谢核酶的是否存在：研究发现，SAM依赖性甲基转移核酶（SMRZ-1）的同源序列广泛存在于细菌和真核生物基因组中，提示天然代谢核酶可能仍然存在但未被充分挖掘。此外，某些核糖开关（如preQ1核糖开关）表现出微弱的甲基转移活性，这可能反映了核酶向核糖开关进化的中间状态，进一步支持RNA在远古代谢网络中的作用。
RNA与辅酶的协同进化：类GlmS核酶能够利用小分子辅酶（如葡萄糖胺-6-磷酸）催化自切割反应，表明RNA可能通过结合辅酶扩展其催化能力。这一策略可能在生命早期广泛存在，为原始生物催化网络的形成提供了重要支持。RNA是否还能与更多类型的辅酶协同催化，为现代生物化学提供新的线索，仍是一个值得深入研究的问题。
RNA催化的化学边界：目前的研究表明，RNA能够催化烷基转移，但是否能够催化更复杂的反应，如氧化还原、碳-碳键形成等？RNA是否可以与不同类型的辅酶（如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，NAD+）协同催化，从而在更广阔的化学空间中发挥作用？
RNA催化的合成生物学应用：MTR1核酶已被用于RNA位点特异性修饰，展示了RNA催化在合成生物学和生物医学中的应用潜力。核酶或可用于RNA药物的开发、RNA成像及RNA修饰研究，为精准医学提供新工具。
生命起源的化学重建：研究人员正在利用实验室进化技术模拟早期RNA催化体系，探索RNA如何在遗传信息存储和代谢催化之间实现功能协调。这一研究不仅有助于揭示生命起源的化学机制，也可能推动核酶在工业催化、绿色化学等领域的应用。

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