新型ADC药物联合PD-1抑制剂治疗尿路上皮癌，疗效显著优于标准化疗

新型ADC药物联合PD-1抑制剂治疗尿路上皮癌，疗效显著优于标准化疗

几十年来，含铂化疗一直是局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线标准治疗。然而，治疗结果仍然不佳，5年生存率相对较低。阿维鲁单抗维持治疗已被证明比单纯的最佳支持性治疗能够延长总生存期，但有相当比例的患者由于疾病进展或死亡而没有接受维持治疗。尽管最近在纳武利尤单抗联合吉西他滨-顺铂治疗中显示出总生存期的轻微改善，然而在其他评估化疗和免疫检查点抑制组合的临床试验中，局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的总体生存率没有提高。

恩诺单抗（Enfortumab vedotin）是一种针对nectin-4的抗体-药物结合物，而帕博利珠单抗是一种程序性死亡1（PD-1）抑制剂，这两种药物分别与先前接受过治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的生存益处相关联。在临床前研究中，恩诺单抗与PD-1抑制剂的联合应用显示出增强的抗肿瘤活性和持久的抗肿瘤免疫力，这些发现表明了它们互补的作用机制。

2023年4月3日，恩诺单抗联合帕博利珠单抗已被FDA加速批准用于那些不适合接受含顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者；该批准主要基于EV-103/KEYNOTE-869研究中剂量递增队列、队列A和队列K的数据。研究中共有121例患者接受了恩诺单抗联合帕博利珠单抗治疗，所有患者的客观缓解率（ORR）为68%，其中12%的患者实现完全缓解（CR）。在剂量递增队列和队列A中，患者的中位缓解持续时间（DoR）为22个月，队列K中的患者未达中位DoR。

近日，《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）发表了题为：Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer的研究。研究表明恩诺单抗联合帕博利珠单抗治疗未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，生存结局明显优于化疗。

该研究是一项开放标签、随机对照的III期研究（EV-302），旨在评估恩诺单抗联合帕博利珠单抗对比化疗对既往未接受过治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的疗效及安全性。研究的双主要终点是根据盲态中心评审（BICR）依据RECIST 1.1标准确认的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），选择性次要研究终点为BICR和研究者依据RECIST 1.1标准确认的总有效率、缓解持续时间、疼痛进展时间和安全性。

结果显示：

随机化和基线特征

该研究共有来自25个国家的886名患者入选，1:1随机分配到接受恩诺单抗联合帕博利珠单抗（442名患者）或化疗（444名患者）的治疗组。研究所纳入的患者是局部晚期或转移性尿路上皮癌患者一线治疗的代表人群，多为男性，中位年龄69岁，整体来说，两组人群的关键人口统计学及疾病特征较为均衡。截至数据截止日期（2023年8月8日），中位生存期随访时间为17.2个月。

无进展生存期PFS

恩诺单抗联合帕博利珠单抗方案相比一线标准化疗方案显著延长了近一倍的晚期或转移性UC患者PFS（mPFS: 12.5 vs 6.3个月），降低55%进展或死亡风险（HR 0.45，P<0.001）。此外，无进展生存率的分析结果在意向治疗人群和所有预先指定的亚组之间是一致的，包括PD-L1表达水平、原发灶部位、肝转移状态、ECOG评分、是否可用顺铂等。

图1. 该研究总体人群以及预先确定的亚组无进展生存期结果。

总生存期OS

恩诺单抗联合帕博利珠单抗组患者相较于接受标准化疗的患者显著延长了近一倍的晚期或转移性UC患者OS（mOS: 31.5个月vs 16.1个月），减少53%死亡风险（HR 0.47，P<0.001）。在联合组中，12个月生存率估计为78.2%（95% CI，73.9至81.9），化疗组为61.4%（95% CI，56.6至65.9）。同样地，亚组分析结果显示，联合组的治疗模式相较于传统化疗的疗效总生存期优势不依赖于ECOG评分、原发灶部位、肝转移状态、PD-L1表达、是否可用顺铂等。

图2. 该研究总体人群以及预先确定的亚组总生存期结果。

总体反应

恩诺单抗联合帕博利珠单抗组的总有效率高于化疗组（67.7% vs 44.4%；P<0.001）。完全缓解率也高于化疗组（29.1% vs 12.5%；P<0.001），总体反应的分析结果在意向治疗人群和所有预先指定的亚组之间是一致的。恩诺单抗联合帕博利珠单抗组中位持续缓解时间尚未达到，化疗组的中位持续缓解时间为 7.0 个月（表1）。联合组在12个月和18个月时仍处于缓解状态的患者百分比分别为67.3%和59.6%，化疗组为35.2%和19.3%。

表1. 该研究总体应答和应答持续时间

安全性

恩诺单抗联合帕博利珠单抗组的三级或以上不良反应总体发生率少于传统化疗组（分别有55.9%和69.5%的患者发生3级或以上治疗相关不良反应）。其中，恩诺单抗联合帕博利珠单抗组最常见的治疗相关不良反应为斑丘疹（7.7%）、高血糖（5.0%）和中性粒细胞减少症（4.8%）；化疗组常见的治疗相关不良反应为贫血（31.4%）、中性粒细胞降低症（30.0%）和血小板减少症（19.4%）。整体而言，恩诺单抗联合帕博利珠单抗治疗模式的安全性是可控的，且治疗期间未观测到新的不可预见的治疗相关不良反应。

本研究的临床意义

EV-302研究证明，对于先前未接受治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，与化疗相比，恩诺单抗联合帕博利珠单抗治疗在无进展生存期和总生存期方面带来了显著且临床意义显著的获益。其安全性与先前的报告一致，且治疗期间未观测到新的不可预见的治疗相关不良反应，安全性是可控的。本研究结果支持恩诺单抗联合帕博利珠单抗作为局部晚期或转移性尿路上皮癌的标准治疗。

参考文献：
Powles T, Valderrama BP, Gupta S, et al. Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer. N Engl J Med. 2024 Mar 7;390(10):875-888.

本文原文来自PharmCube，参考了The New England Journal of Medicine发表的研究内容。