Lrrk2基因在巨噬细胞M1极化与免疫应答中的关键作用
Lrrk2基因在巨噬细胞M1极化与免疫应答中的关键作用
帕金森病（Parkinson’s disease）是全球范围内常见的神经退行性疾病之一，以多巴胺能神经元的进行性丧失导致的运动功能障碍为主要特征。然而，这种疾病的发病机制至今仍未完全阐明，且尚无有效的治疗手段。帕金森病的发生与遗传因素密切相关，其中Lrrk2基因被认为是最重要的致病基因之一。随着研究的深入，研究人员发现帕金森病不仅仅是一种单纯的神经疾病，更是一种免疫相关的疾病，免疫系统的异常在帕金森病的发病过程中扮演了重要角色。此前的研究表明，Lrrk2的功能获得性突变与神经炎症有关。然而，Lrrk2是否参与免疫系统功能调控，以及其在免疫应答中的作用机制仍不清楚。
2025年1月16日，中国科学院微生物研究所张福萍研究团队与广西壮族自治区人民医院宋健研究团队在hLife上发表了题为”Lrrk2promotes M1 macrophage polarizationviaregulating cytokine (IFN-γ) and TLR4 (LPS)-mediated responses”的文章，探讨了帕金森病相关致病基因Lrrk2在免疫系统中的重要作用（图1）。
图1 LRRK2基于其激酶活性促进STAT1磷酸化从而促进巨噬细胞M1极化
在细菌感染过程中，LRRK2的表达会显著上调。这表明Lrrk2在先天免疫应答中发挥了重要作用。通过感染不同种类的胞内菌，发现Lrrk2不仅响应病原体的刺激，还受到Toll样受体配体和巨噬细胞激活因子IFN-γ的调控（图2）。
图2 细菌感染及TLR刺激诱导LRRK2表达上调
利用Lrrk2敲除小鼠进一步研究Lrrk2的功能，发现这些小鼠表现出显著的细菌清除能力下降。具体而言，尽管Lrrk2缺失并未影响巨噬细胞的吞噬能力，但显著降低了巨噬细胞细胞对病原体的消化能力（图3）。
图3 Lrrk2缺失降低巨噬细胞抗菌能力
通过RNA-seq分析（图4）和体外实验验证，发现Lrrk2缺失导致与IFN-γ信号通路相关的多种免疫效应基因表达下调，特别是影响巨噬细胞迁移的趋化因子表达显著降低。体外培养实验中，通过检测M1巨噬细胞IFN-gamma通路的典型效应分子iNOS及其产物亚硝酸盐水平，评估Lrrk2对M1极化巨噬细胞杀伤功能的影响；同时通过检测M1巨噬细胞典型趋化因子CXCL9水平以评估其对T细胞的招募能力，发现Lrrk2缺失的巨噬细胞表现出M1极化细胞功能的全面下降（图5）。
图4 Lrrk2WT/KO小鼠BCG感染RNA-seq分析
图5 Lrrk2表达影响多种M1效应分子及趋化因子表达
经典的M1型巨噬细胞极化是由IFN-γ或微生物抗原（如LPS）诱导的。本研究发现，Lrrk2基因主要通过增强IFN-γ信号通路，而非NF-κB通路，来促进M1型巨噬细胞的极化。进一步研究表明，Lrrk2通过增强STAT1蛋白的磷酸化，显著提高M1型巨噬细胞的效应功能（图6）。
图6 Lrrk2通过靶向STAT1磷酸化调节M1极化
由于LRRK2蛋白本身具有激酶活性，因此，通过激酶抑制剂实验进一步验证了LRRK2激酶活性与STAT1磷酸化之间的关联。最终发现Lrrk2对M1极化及效应分子表达的调控作用依赖于其激酶活性（图7）。
图7 Lrrk2对M1极化的影响取决于其激酶活性
综上所述，LRRK2依赖于其激酶活性促进STAT1磷酸化，从而促进巨噬细胞的M1极化以及下游效应分子的表达，对巨噬细胞的免疫功能具有显著作用。这些发现不仅有助于更好地理解Lrrk2在帕金森病发病机制中的作用,也为未来针对免疫系统的治疗策略提供了新的思路——Lrrk2可能成为治疗自身免疫性疾病的潜在靶点。未来，通过进一步研究LRRK2的激酶功能及其在免疫系统中的角色，有望为帕金森病的精准治疗带来新的突破。
本文原文来自hLife期刊，原文标题为"Lrrk2promotes M1 macrophage polarizationviaregulating cytokine (IFN-γ) and TLR4 (LPS)-mediated responses"。