PROTAC技术：创新药研发的革命性突破

PROTAC技术：创新药研发的革命性突破

PROTAC技术作为一项革命性的前沿技术，为蛋白质相关疾病的治疗带来了新的希望和广阔的发展前景，成为创新药赛道的新发展机遇。本文将深入剖析PROTAC技术的基本原理、临床应用前景、产业发展现状以及所面临的挑战与未来发展趋势等，为读者呈现一个全面的技术概览。

蛋白质是生命活动的基本执行者，在机体内扮演着至关重要的角色。它们参与了从信号传递到代谢过程的众多生物学功能，因此其异常表达或功能失调往往与多种疾病的发生发展密切相关，如癌症、神经退行性疾病和病毒感染等。传统的小分子药物或生物制剂主要通过抑制或激活特定蛋白质的功能来治疗疾病，但这些方法往往受限于蛋白质的可药性。近年来，一种革命性的技术——蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术，为解决这一难题提供了新思路，为创新药赛道带来了新的发展机遇。

PROTAC技术通过诱导细胞内特定蛋白质降解，降低目标蛋白质的水平，从而治疗相关疾病。与传统药物的作用机制不同，PROTAC技术并非直接依赖于抑制蛋白质的活性，而是通过一种全新的途径——利用细胞自身的蛋白降解系统，实现对疾病相关蛋白的精准调控。这一技术的问世，不仅为药物开发开辟了新的方向，也为那些难以用传统方法进行治疗的疾病带来了新的希望。

技术概述

PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimeras，PROTAC），即蛋白降解靶向嵌合体技术，是一种利用细胞内天然的蛋白质降解系统，通过设计双功能分子以特异性降解目标蛋白的技术。蛋白质作为生命活动的关键执行者，其异常表达或者功能失调与诸多疾病的发生及发展有着密切关联。针对这些与蛋白质相关的疾病，传统的治疗方法主要是研发小分子药物，通过抑制或激活特定蛋白质的功能来进行医治。但是，众多蛋白质由于缺乏适宜的结合口袋、结构复杂或者在细胞内难以接近等原因，很难成为传统治疗途径的有效靶点。随着对细胞内蛋白质降解途径的深入探索，人们越来越深刻地认识到天然蛋白质降解在维持细胞内环境稳定以及调节生物学功能方面发挥着至关重要的作用。在这样的背景之下，PROTAC技术顺势而生，为攻克蛋白质相关疾病的治疗难题开辟了崭新的途径，成为当下新药研发领域最为热门的技术之一。

PROTAC在多种疾病治疗中展现出广阔的应用前景。在癌症治疗领域，PROTAC技术能够针对多种致癌蛋白发挥效用。许多癌症的发生与特定致癌蛋白的异常表达息息相关，并且传统药物常常难以对这些蛋白进行有效抑制。PROTAC分子可以特异性地结合并降解此类致癌蛋白，例如某些异常激活的激酶、转录因子等，进而抑制肿瘤细胞的生长、增殖以及转移。此外，对于一些具有耐药性的癌症，PROTAC技术有希望通过降解耐药蛋白来突破耐药困境，为癌症患者带来全新的治疗选择。在神经退行性疾病领域，如阿尔茨海默病、帕金森病等，通常是由于特定蛋白质的异常聚集所引发。PROTAC技术能够靶向这些异常聚集的蛋白质，促使其降解，从而缓解疾病症状。通过精准地调控这些致病蛋白的水平，有望延缓疾病的进展进程，提升患者的生活质量。对于病毒感染性疾病而言，部分病毒在感染细胞后会借助宿主细胞的蛋白质进行复制和生存。PROTAC技术能够针对这些与病毒相关的蛋白质进行降解，从而抑制病毒的感染和传播，这为开发新型抗病毒药物提供了崭新的思路和策略。此外，PROTAC除了作为潜在的临床治疗手段之外，还是一种高效的蛋白质敲除工具，无需进行基因编辑操作即可直接抑制蛋白质水平。它能够作为现有基因研究工具的有力补充，为许多基本生物学问题提供可能的答案。

表：PROTAC技术适应症及靶标

与传染药物相比，PROTAC技术存在多方面显著优势。一是作用范围更广。PROTAC技术能够靶向传统上被认为“不可成药”的蛋白质，如转录因子和支架蛋白等，只要能够产生结合作用就可以诱导相关蛋白被降解，从而大大扩展了靶点范围。二是催化降解功能。每个PROTAC分子可以降解多个蛋白分子，因此只需低剂量即可发挥显著药效，且药效持久，显著减少副作用。三是提高选择性和活性。PROTAC技术通过降解靶蛋白而非抑制其功能，能够实现更高的选择性和活性。例如，某些多靶点激酶抑制剂在转化为PROTAC后，能够选择性降解特定的靶蛋白。四是克服耐药性。PROTAC技术在克服药物耐药性方面表现出显著优势。例如，针对EGFR和BTK等耐药突变，PROTAC分子能够有效降解这些突变体，从而克服耐药问题。五是快速降解清除。ROTAC技术不仅可以有效地抑制目标蛋白，还可以快速降解清除，具有较高的安全性。

技术原理

PROTAC技术的原理主要是通过设计一种特殊的双功能分子来实现对目标蛋白的特异性降解。该分子由目标蛋白结合配体、连接子和招募E3泛素连接酶的配体组成。当这个双功能分子与目标蛋白结合后，会同时招募E3泛素连接酶，使目标蛋白被泛素化标记。随后，被泛素化的目标蛋白会被细胞内的26S蛋白酶体系统识别并降解，从而降低其在细胞内的浓度。该过程可以循环进行，少量的PROTAC分子就能诱导多个目标蛋白质分子的降解。

产业发展现状

PROTAC技术目前处于早期探索阶段。PROTAC概念的提出始于2001年，然而直到2019年才有首个PORTAC分子进入临床实验阶段。自2020年起，PROTAC药物迈入快速发展时期。当前，全球范围内在研的PROTAC药物有二百余种，其中多数仍处于临床前研究阶段，暂无相关产品获得批准上市。预计到2028年，首个PROTAC药物有望获批上市，届时将逐步开拓中国PROTAC行业市场规模。预计至2030年，该行业市场规模有望达到2.8亿元，2028年至2030年的年复合增长率为0.8%。国内药企如开拓药业、海思科、凌科药业、海创药业、美志医药、睿跃生物、多域生物、辉启生物都积极在该赛道进行布局。

数据来源：头豹研究院、弗若斯特沙利文、知网、瑞信

从靶点方面来看，当前PROTAC药物针对的靶点都已经过验证。根据统计，最常见的靶点为AR，数量达到8个，其次为BRD4、EGFR，数量达到5个，这些药物主要是针对转录调节因子和具有激酶活性的蛋白而设计。

数据来源：丰硕创投

癌症是PROTAC最主要的应用方向。从疾病方面来看，根据医药魔方统计数据，全球在研的440个PROTAC药物，有332个针对肿瘤性疾病，占比达到75.6%。血液病项目占比达到14.5%，数量为64个。此外也有少量项目被开发用于治疗自身免疫性疾病和神经退行性疾病。

数据来源：医药魔方

发展趋势与面临挑战

发展趋势

PROTAC的发展趋势如下：一是挖掘不可成药的靶点。与传统抑制剂不同，PROTAC只需与靶点蛋白结合，不必局限于活性位点，从而拥有比传统抑制剂更多的靶点选择可能。当下进入临床的蛋白降解药物主要针对已验证的成熟靶点，但PROTAC技术的真正价值在于能够瞄准传统方法难以企及的难成药靶点，如那些偏离正常状态的蛋白（如过表达、基因突变、聚集以及因表达/分布偏差而产生获得性功能的致病蛋白）、进化出耐药突变的蛋白、具有骨架功能的蛋白以及现有手段无法靶向的蛋白等。在未来，挖掘不可成药的靶点将成为PROTAC技术发展的关键方向之一。二是PROTAC药物微型化。现有的PROTAC药物通常是由三个小分子构成的“三联体结构”，分子量较大，一般超过1000，这使得细胞膜通透性欠佳。并且，中间由连接子连接的三联体结构在稳定性方面存在隐患，可能出现脱靶、有效性降低等情况。为解决这些难题，一些科研人员开始致力于将PROTAC分子进行小型化处理，以降低降解剂的分子量，这将有助于提升药物的成药性和临床应用价值。三是探索其他适应症。除了肿瘤疾病，PROTAC在炎症、抗病毒、免疫类、神经病学和神经退行性变疾病等方面同样具有待挖掘的治疗潜力。其中，许多中枢神经系统的靶点被认为是难以成药的，而且血脑屏障的存在使得治疗药物难以到达病灶，因此存在大量未被满足的临床需求。目前，蛋白降解剂有望通过降解中枢神经系统的致病蛋白，如Tau、Alpha-synuclein、Huntingtin等，带来差异化的治疗效果，有潜力克服现有疗法的局限性。

面临挑战

PROTAC技术在发展进程中仍然面临诸多难题：一是E3连接酶选择受限。目前，大多数PROTAC分子主要依赖于CRBN和VHL这两种E3连接酶，这限制了可以靶向的蛋白质种类和治疗效果。为了解决E3连接酶选择受限的问题，科学家们开发出了不依赖于内源性E3连接酶的新型PROTAC系统，如ClickRNA-PROTAC，通过mRNA转染在肿瘤细胞中表达带有共价标签的E3泛素连接酶融合蛋白，并利用生物正交点击化学招募目标蛋白，从而实现肿瘤选择性蛋白降解和靶向癌症治疗，这种方法具有独立于内源性E3泛素连接酶、肿瘤特异性和可编程性的优点，为PROTAC药物的开发提供了新的可能。二是递送系统发展滞后。PROTAC的分子量通常在700至1200道尔顿之间，这使得其透膜能力与口服生物利用度欠佳。递送系统发展的缓慢，进一步制约了PROTAC技术的实际应用。三是应用范围受限。由于PROTAC需要进入细胞，与靶蛋白和E3连接酶同时结合，这种作用机制导致其无法作用于细胞膜蛋白和细胞外蛋白，极大地限制了其应用场景。四是缺乏高效评价方法。PROTAC分子的评价指标包括溶解性和细胞通透性、形成三元复合物的能力、检验靶标蛋白是否带上泛素化标签、确定靶标蛋白是否吸附到26S蛋白酶体上以及靶标蛋白是否降解等。目前PROTAC技术尚未形成成熟的药代动力学（PK）和药效学（PD）评价体系，传统的评价方法如WesternBlot，周期较长且通量低，并且受到化合物透膜性的影响，无法高效地反映三元复合物的形成，这使得PROTAC分子的优化面临困难。因此，开发有效的高通量筛选技术来快速评估PROTAC降解目标蛋白的能力是领域内亟待解决的问题。

总结

PROTAC技术作为一项革命性的前沿技术，为蛋白质相关疾病的治疗带来了新的希望和广阔的发展前景，成为创新药赛道的新发展机遇。从技术优势来看，PROTAC与传统药物相比具有作用范围更广、提高选择性和活性、克服耐药性、快速降解清除等多方面显著优势，它能够针对传统上被认为“不可成药”的蛋白质发挥作用，为许多疑难病症的治疗提供了新的可能。在产业发展方面，PROTAC技术目前处于从学术界走向工业界的早期探索阶段，虽然已有部分药物进入临床实验阶段，但暂无相关产品获批上市。随着技术的不断发展和研发的深入，国内药企积极布局，预计在未来几年内首个PROTAC药物有望获批，行业市场规模也将逐步扩大。在发展趋势上，PROTAC技术未来将聚焦于挖掘更多不可成药的靶点、推动微型化、探索肿瘤外其他领域适应症等。然而，PROTAC技术在发展过程中也面临着诸多挑战，包括E3连接酶选择有限、递送系统发展缓慢、应用范围受限以及缺乏高效评价方法等。总之，PROTAC技术虽然仍处于发展阶段，但已经展现出了巨大的潜力。随着技术的不断进步和完善，相信它将在未来的生物医药领域发挥重要作用，为人类健康带来更多福祉。