3 种降尿酸药物的选用要点总结

3 种降尿酸药物的选用要点总结

痛风是一种由单钠尿酸盐（MSU）沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。药物降尿酸治疗（ULT）是当前控制痛风最有效的手段，在临床治疗中，别嘌醇、苯溴马隆和非布司他是常用的三种降低血尿酸水平的药物，其作用机制及适应症存在显著差异。

别嘌醇

降尿酸特点

别嘌醇属于黄嘌呤氧化酶抑制剂，其在体内发挥活性的核心机制是：别嘌醇及其代谢产物氧嘌呤醇都能够抑制黄嘌呤氧化酶，阻断次黄嘌呤和黄嘌呤向尿酸的代谢途径，进而降低尿酸的合成。

使用过程中的注意事项

1. 皮疹：在应用别嘌醇治疗的患者中，可能会出现严重的皮肤不良反应，亦即重症药疹（SDE）。该风险与 HLA-B*5801 基因有着一定的关系。其中，史蒂文斯 - 约翰逊综合征（SJS）与中毒性表皮坏死松解症（TEN）是最严重的类型。SJS 与 TEN 的临床特征包括发热以及皮肤及黏膜的病变，这些病变可进一步引发表皮坏死及脱落。据相关研究，SJS 和 TEN 的总体病死率大约为 25%。

2. HLA-B*5801 基因阴性也不绝对安全：目前已有研究文献指出，即便患者基因检测结果为阴性，亦有出现严重超敏反应的案例。基因阴性患者使用别嘌醇出现严重超敏反应，还与高龄、大剂量初始使用别嘌醇、噻嗪类利尿剂的应用以及肾功能不全有关。

3. 基因检测的必要性：文献报道，在浙江省痛风或 HUA 患者群体中，检测发现 121 名患者中有 13 名携带 HLA-B5801 基因，显示出较高的阳性率。HLA-B5801 基因阳性的患者禁用别嘌醇。

作为 ULT 一线首选治疗药物，以下群体可作为首选：

• 原发性和继发性高尿酸血症，尤其是尿酸生成过多而引起的高尿酸血症；
• 反复发作或慢性痛风者；
• 痛风石；
• 尿酸性肾结石和尿酸性肾病；

以上群体建议使用前进行 HLA-B*5801 基因检测。

非布司他

降尿酸特点

非布司他是一种高效的特异性非嘌呤类黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，对 XO 有高度亲和力与选择性。该药物对氧化型和还原型 XO 均表现出显著的抑制活性，能有效阻断黄嘌呤向尿酸的酶促转化过程，减少尿酸生成。此外，它还能够预防尿酸盐晶体在关节中的形成与沉积，有效缓解和预防痛风的发作。

使用过程中的注意事项

1. 心血管系统作用：非布司他对心血管系统的作用尚未形成一致的学术共识。患有心脏及脑血管疾病的高龄患者群体，建议从低剂量开始使用，并密切监测心血管事件的风险。另有文献报道：在 FAERS 数据库中，共检索到 5001 份关于非布司他的不良反应报告，累计不良反应事件为 15989 例。其中，与心脏相关的不良事件共计 992 例，显示出 18 个心脏风险信号。进一步分析表明，非布司他引发的心脏毒性事件在男性中更为常见，且主要发生在 65 岁及以上的老年群体中。建议这部分群体在使用期间应积极关注心血管事件。

2. 与别嘌醇的比较：非布司他与别嘌醇均属于嘌呤氧化酶抑制剂，二者均能有效抑制尿酸的生物合成，从而降低血尿酸水平。有文献指出：别嘌醇及其代谢产物能够抑制多种酶的活性，包括 XO、嘌呤代谢途径中的嘌呤核苷磷酸酶以及嘧啶代谢中的奥罗替丁 - 5′- 单磷酸脱羧酶。别嘌呤醇在预防心血管疾病方面的潜在益处可能与其抑制参与氧化应激产生的酶有关。在无动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者中，两种药物的应用差异并不显著。在心血管疾病患者中，相较于非布司他，别嘌醇的使用与较低的心血管风险相关联。然而，在肾功能不全及肾移植患者中，非布司他展现出较高的安全性，因此可将其视为该特定人群的首选治疗方案。

同为 UTL 一线首选，以下患者可作为选择：

• 痛风合并 HUA 患者；
• 慢性肾功能不全的痛风患者；
• 接受肾移植痛风 / HUA 患者。

心功能不全并非绝对的使用禁忌症，但在使用过程中需进行严密的心功能监测。

苯溴马隆

降尿酸特点

苯溴马隆通过抑制肾小管尿酸转运蛋白-1（URAT1）及葡萄糖转运蛋白 9（GLUT9），抑制肾小管尿酸重吸收，从而增加尿酸排泄，降低血尿酸水平。苯溴马隆在我国及亚洲众多国家被认定为一线首选治疗药物，但不适宜于尿酸生成过量的患者，而更适合于尿酸排泄不足的患者。

使用过程中需的注意事项

1. 肝肾损伤：在应用过程中，必须对潜在的严重肝损伤风险进行严密监控。国家药监局对药物说明书做出修订：

• 用药期间应监测肝、肾功能。
• 对近期患过肝脏疾病、提示有肝脏疾病 (如不明原因的持续性转氨酶升高，黄疸)、酗酒的患者，使用本品需谨慎。
• 在用药过程中应密切注意肝损害的症状和体征，如出现食欲不振、恶心、呕吐、全身倦怠感、腹痛、腹泻、发热、眼球结膜黄染等现象，应立即停药并及时就医。同时应避免同其他潜在的肝毒性药物合并使用。

2. 基因多态性的影响：在欧洲人群中，细胞色素 P450（CYP）2C9 基因多态性与罕见的暴发性肝坏死的发生存在一定的相关性。据报道，同酶 CYP2C9 可被苯溴马隆抑制。尽管我国有相关肝损伤案例，但与欧洲相比，我国爆发性肝坏死的发病率极低，所以将苯溴马隆列为一线首选药物。CYP2C93 基因多态性影响了痛风患者苯溴马隆降尿酸的疗效，建议若有条件可进行 CYP2C93 基因检测。使用药物期间定期检测肝功能即可。

3. 碱化尿液：对于接受该药物治疗的患者，建议并用碱化尿液药物以增强降尿酸效果。推荐尿 pH 控制在 6.2~6.9，常用药物如碳酸氢钠、枸橼酸钾等。

苯溴马隆可作为一线降尿酸药物选择，适用于以下群体：

• 原发及继发性 HUA；
• 各种原因引起的痛风发作；
• 痛风非急性发作期也可使用。

在痛风 / HUA 治疗过程中，若出现痛风急性发作，应将当前药物剂量减半。

总结

实际上，这三种药物均为我国广泛使用的降尿酸药物，在临床实践中具有明确的疗效，并因此适用于不同的群体，总结表格如下：

HUA：高尿酸血症 SDE：重症药疹

审稿专家

参考文献：
[1] 别嘌醇 [J]. 中国合理用药探索，2021,18 (06):9.
[2]Khor, A. H., Lim, K. S., Tan, C. T., Kwan, Z., Tan, W. C., Wu, D. B., & Ng, C. C. (2017). HLA-A31: 01 and HLA-B15:02 association with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis to carbamazepine in a multiethnic Malaysian population. Pharmacogenetics and genomics, 27(7), 275–278.
[3] 曹谨谨，凌亚，张倢，等.HLA-B5801 基因多态性检测用于预测别嘌醇相关重症药疹的快速卫生技术评估 [J]. 药物流行病学杂志，2024,33 (09):1044-1053.
[4] 范志立，蔡艳，王鑫，等。别嘌醇致 HLA-B58∶01 阴性患者药物超敏反应 1 例报道 [J]. 云南医药，2024,45 (03):116-117.
[5] 卢友光，马卫闽，桑军军. HLA-B5801 阴性别嘌醇致超敏反应综合征 1 例 [J]. 国际检验医学杂志，2019,40 (5):637-639.
[6] 胡润凯，韩伟超，谢保城，等。别嘌醇致 HLA-B5801 阴性患者中毒性表皮坏死松解症 1 例 [J]. 药物流行病学杂志，2022,31 (6):430-432.
[7] 中国民族卫生协会重症代谢疾病分会，中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识 (2023 年版)[J], 中国实用内科杂志，2023,43 (6):461-480
[8] 方雯，杨明东。痛风或高尿酸血症患者 HLA-B5801 基因检测结果 [J]. 医药前沿，2024,14 (30):124-126.
[9] 徐东，朱小霞，邹和建，等。痛风诊疗规范 [J]. 中华内科杂志，2023,62 (9):1068-1076.
[10] 唐颖，余惠凡，郭志磊。非布司他的临床应用和研究进展 [J]. 实用药物与临床，2024,27 (10):790-795.
[11]Gao, L., Wang, B., Pan, Y., Lu, Y., & Cheng, R. (2021). Cardiovascular safety of febuxostat compared to allopurinol for the treatment of gout: A systematic and meta-analysis. Clinical cardiology, 44(7), 907–916.
[12] 王雪，丁雪丽，鲁程锦，等。非布司他心毒性的风险发现与实验观察 [C]// 中国毒理学会。中国毒理学会第十一次全国毒理学大会论文集。北京中医药大学中药学院；北京中医药大学中药药物警戒与合理用药研究中心；，2024:1.DOI:10.26914/c.cnkihy.2024.035388.
[13]Deng, J. H., Lai, P. H., Xie, L. S., Qiu, S. S., Qiu, D. S., & Zhang, J. X. (2024). Cardiovascular safety of febuxostat versus allopurinol among the Asian patients with or without gout: A systematic review and meta-analysis. Clinical and translational science, 17(3), e13757.
[14]Guan, X., Zhang, S., Liu, J., Wu, F., Zhou, L., Liu, Y., & Su, N. (2022). Cardiovascular safety of febuxostat and allopurinol in patients with gout: A meta-analysis. Frontiers in pharmacology, 13, 998441.
[15] 中华内分泌学分会，中国高尿酸血症与痛风诊疗指南 (2019)[J], 中华内分泌代谢杂志，2020,36 (1):1-13
[16] 非布司他药物说明书
[17]Xue, X., Yuan, X., Han, L., Li, X., Merriman, T. R., Cui, L., Liu, Z., Sun, W., Wang, C., Yan, F., He, Y., Ji, A., Lu, J., & Li, C. (2022). Effect of Clinical Typing on Serum Urate Targets of Benzbromarone in Chinese Gout Patients: A Prospective Cohort Study. Frontiers in medicine, 8, 806710.
[18] 朱楠，侯杰，李洁，等。降尿酸药物别嘌醇､非布司他和苯溴马隆的严重不良反应综述 [J]. 中国合理用药探索，2021,18 (06):6-9.
[19] 国家药监局关于修订苯溴马隆口服制剂说明书的公告 [J]. 中国处方药，2021,19 (02):3.
[20] 中华医学会，痛风基层合理用药指南 [J], 中华全科医师杂志，2021,20 (6):631-638
[21]Parashar, A., Gade, S. K., Potnuru, M., Madhavan, N., & Manoj, K. M. (2014). The curious case of benzbromarone: insight into super-inhibition of cytochrome P450. PloS one, 9(3), e89967.
[22] 刘杨从，李妍，张耕.18 例苯溴马隆不良反应 / 事件分析 [J]. 中国医院药学杂志，2016,36 (6):507-510.
[23] 朱飞燕，孟群。苯溴马隆致重度药物性肝损伤 1 例 [J]. 中国肝脏杂志，2017,22 (10):973-974.
[24] 盛碧，孟军华，安靖，等.CYP2C93 基因多态性对苯溴马隆降尿酸疗效及其肝毒性的影响 [J]. 中国药房，2021,32 (06):725-728.
[25] 苯溴马隆药物说明书

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首发：丁香园风湿时间

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